سرطان پستان لومینال B

در ادامه سری مقالات انواع سرطان پستان، به زیرشاخه مولکولی لومینال B می‌پردازیم. فناوری Microarray با بررسی ده ها هزار ژن بیان شده به طور همزمان، درک بهتری از زیست شناسی سرطان در سطح مولکولی را ممکن ساخته است. در سرطان پستان، خوشه بندی سلسله مراتبی از یک سری از سرطان های پستان بر اساس مجموعه ای از ژن های ذاتی متفاوت بیان شده بین بیماران جداگانه ، منجر به شناسایی طبقه بندی مولکولی جدید سرطان پستان شد. طبقه بندی به اصطلاح مولکولی ذاتی سرطان پستان انسان شامل زیرگروه های Basal-like تریپل نگاتیو،HER2 enriched، لومینال A و لومینال B و Normal-like است. این زیرگروه‌ها با ویژگی‌های متمایز پاتولوژیک و نتیجه بالینی همراه بوده است

از زمان ابتدایی ترین مطالعات در مورد زیر گروه‌های مولکولی ذاتی در سرطان پستان ، ویژگی تعیین کننده سرطان پستان لومینال B در مقایسه با زیرگروه لومینال-A پیش آگهی ضعیف‌تر آن بوده است. بقای کلی در سرطان پستان بدون لومینال B درمان نشده مشابه زیر گروههای مشابه HER2 مثبت است ، که بطور گسترده به عنوان ریسک بالا شناخته می شوند. در یک مطالعه از یک طبقه بندی کننده 50 ژن برای تعیین زیرگروه های ذاتی به 761 بیمار مبتلا به سرطان پستان درمان نشده و زیرگروه با نتیجه با هم مرتبط است.
به نظر می رسد افزایش خطر عود در ارتباط با فنوتیپ لومینال B به دوره اولیه بعد از عمل محدود می شود. از آنجا که افزایش تکثیر نشانه سرطان لومن B است، جای تعجب ندارد که افزایش میزان عود مشاهده شده در تومورهای لومینال B محدود به پنچ سال اول پس از تشخیص است و هیچ تفاوتی در عود از راه دور بیش از پنچ سال نیست.
اگرچه تومورهای لومینال B با تکثیر زیاد مشخص می شوند ، اما احتمال دستیابی به شیمی درمانی قبل از عمل بسیار کم است. در سایر زیرگروه های سرطان پستان در معرض خطر بالا ، pCR(شیمی درمانی فبل از عمل) یک نقطه پایانی جانشین برای بقای عاری از بیماری و بقای کلی است. مشخص نیست که آیا pCR یک نقطه پایانی ارجاع کننده تومورهای لومنی است یا خیر. تومورهای ER مثبت پرولیفراتیو بزرگ و پایین با نمره عود کم با روش OncotypeDx طبقه بندی می شوند که در دستیابی به pCR یا شیمی درمانی قبل از عمل موفق به ماندگاری طولانی مدت نمی شوند .

پاسخ به درمان غدد درون ریز در مرحله قبل از عمل نیز به عنوان یک نشانگر جانشین برای نتایج طولانی مدت مورد بررسی قرار گرفته است. در تومورهای ER مثبت ، میزان تکثیر باقیمانده پس از 10 تا 14 روز از درمان غدد درون ریز قبل از عمل برای RFS طولانی مدت پیش بینی می شود.

با وجود مشکلات طبقه بندی زیرگروه ، زیرگروه لومینال B یک طبقه بندی مهم بالینی سرطان پستان با پیامدهای پیش آگهی و پیش بینی بالقوه است. ویگل و همكاران پیشنهاد می كنند كه روشها و تعاریف استاندارد شده برای شناسایی زیرگروههای مولكولی سرطان پستان برای تركیب طبقه بندی زیر گروهی مولكولی در عمل معمول بالینی ضروری است. HER2 و زیرگروه های Basal-like در حال حاضر با استفاده از فلورسانس در هیبریداسیون درجا و سیستم ایمنی برای ER ، PR و HER2 قابل شناسایی هستند. با توجه به تمایز بین زیرگروه های لومینال A و لومینال B ، نویسندگان مختلف سعی کرده اند معیارهای عملی بیشتری را تعریف کنند که بطور گسترده در اعمال بالینی قابل استفاده باشد. برخی از مطالعات از سطح بیان ER برای تمایز لومینال B از زیرگروه های لومینال A استفاده کرده اند، اما این میزان تکثیر را در نظر نمی گیرد.

یک مطالعه استفاده از شاخص Ki-67 را به عنوان یک نشانگر تکثیر یک بعدی بالقوه که می تواند با موفقیت تمایز تومورهای لومینال B از تومورهای لومینال A را به روشی عملی مورد بررسی قرار داد ، بررسی کرد. برای گروهی از 357 سرطان پستان با استفاده از پروفایل ژنی بیان مبتنی بر microarray ، زیرگروه‌ها قرار گرفت و وضعیت Ki-67 ، وضعیت گیرنده هورمون و وضعیت HER2 به طور هم زمان توسط ایمونوهیستوشیمی تعیین شد. آنها توانستند با استفاده از روش ایمونوهیستوشیمی با موفقیت نشان دهند که تعیین شاخص Ki-67 می تواند بین این دو زیرگروه تمایز قائل شود. با این حال ، استفاده خودسرانه از یک نقطه برش بالینی مربوط به یک متغیر مداوم مانند Ki-67 که توزیع نامتقارن است مشکل ساز است. ایمونوهیستوشیمی Ki-67 همچنین علاوه بر مشکلات احتمالی ناشی از ناهمگونی تومور ، با تولید مثل پایین در آزمایشگاهها ، بحث در مورد آنتی بادی بهینه برای آزمایش و روش شمارش سلول (دستی در مقابل خودکار) نیز محدود است. سنجش های پیش آگهی Multigene ، مانند OncotypeDx currently ، در حال حاضر برای ارزیابی تکثیر در تهیه اطلاعات پیش آگهی مستقل در ابتدای سرطان پستان استفاده می شود. با توجه به سطح تکرارپذیری آنها و پتانسیل کمتری برای تأثیر ناهمگونی تومورها ، این سنجشها ممکن است در تعیین طبقه بندی زیرگروه دارای مزایای بالقوه نسبت به یک نشانگر یک بعدی مانند Ki-67 باشند.

اهداف درمانی بالقوه در سرطان پستان لومینال B

سیگنالینگ فاکتور رشد شبه انسولینی (IGF-1R)

در سرطان، فعال سازی لیگاند گیرنده فاکتور رشد شبه انسولین (IGF-1R) و مسیرهای پایین دست آن /PI3K / AKT / Ras / Raf / MEK / ERK تکثیر تومور ، بقا ، تحول ، متاستاز و رگ زایی را تحریک می کند. مطالعات آزمایشگاهی و اپیدمیولوژیک ارتباطی بین سرطان و (IGF-1) نشان داده اند. IGF-1R در اکثر سرطان پستان (90 تا 95٪) بیان شده است و غالباً با ER بیان می شود. بحث متقابل بین ER و IGF-1R نقش مهمی در مقاومت تاموکسیفن دارد. افزایش سطح پلاسما در گردش IGF-1 ، یک لیگاند برای IGF-1R ، زنان در معرض خطر عود در تاموکسیفن کمکی را شناسایی می کند. فعال سازی سیگنالینگ IGF-1R با از دست دادن بیان PR همراه است ، که خود با سرطان پستان پرولیفراتیو لومینال B بالا ، و مقاومت در برابر آپوپتوز ناشی از تاموکسیفن همراه است .
مهار سیگنالینگ IGF-1R فعالیت هم افزایی را در ترکیب با غدد درون ریز در مدل های بالینی سرطان پستان ER مثبت نشان می دهد . روش های مختلفی برای قطع محور سیگنالینگ IGF-1 توسعه داده شده است. اگرچه اهداف بالقوه شامل هورمون رشد و هورمون آزاد کننده هورمون رشد است ، پیشرفته ترین روش درمانی تولید آنتی بادی در برابر IGF-1R است که باعث فعال سازی IGF-1 با واسطه لیگاند و مهار کننده های مولکولهای کوچک تیروزین کیناز IGF-1R می شود.

سیگنالینگ فاکتور رشد فیبروبلاستی (FGF)

سیستم سیگنالینگ فاکتور رشد فیبروبلاست (FGF) شامل 22 لیگاند و چهار گیرنده است و یک مسیر سیگنالینگ فاکتور رشد بسیار پیچیده است که وظیفه بسیاری از عملکردها از جمله تکثیر سلولی ، بقا و مهاجرت را از طریق متفاوت بودن مولکولهای پایین جریان یا مسیرها برعهده دارد. مطالعات متعدد نشان می دهد که FGF ممکن است در رگ زایی نیز دخیل باشد. یک مطالعه نشان داد که لیگاند FGF2 مهاجرت و تکثیر سلول های اندوتلیال را تحریک می کند ، در حالی که مطالعه دیگر نشان داد ، تحت درمان با فاکتور رشد اندوتلیال ضد عروقی ، رگ زایی تومور می تواند از وابستگی گیرنده فاکتور رشد اندوتلیال عروقی وابستگی به وابسته به فاکتور رشد فیبروبلاست (FGFR) تغییر کند. خواه از طریق تکثیر سلولی ، بقا ، مهاجرت یا آنژیوژنز باشد ، مسیر FGF به وضوح نقشهای آنکوژنیکی در بسیاری از سرطانها دارد. این نقش ها از طریق ناهنجاری های ژنتیکی مختلفی رخ می دهد که شامل تقویت ، جهش فعال ، جابجایی کروموزومی ، SNP ها و درهم آمیختگی ناهنجار در سطح پس از رونویسی می شود.
در سرطان پستان ، تغییر در سیگنالینگ FGF برای انکوژنز مهم است ، به طور عمده از طریق تقویت FGFR1 و FGFR2 صورت می‌گیرد. پس از erbB2 / HER2 ، FGFR1 جزء متداول ترین ژنهای تقویت شده در سرطان پستان است و در 10٪ از کل سرطانهای پستان وجود دارد. گزارش های مختلفی نشان داده اند که تقویت FGFR1 بیشتر با بیان ER همراه است. علاوه بر این ، ژن FGFR2 در حدود 1 تا 2٪ از سرطانهای پستان تقویت می شود . مطالعات گسترده ارتباط ژنومی نیز نشان داده اند که SNP های ارثی در ژن FGFR2 با افزایش خطر ابتلا به سرطان پستان ER مثبت ، احتمالاً از طریق افزایش رونویسی FGFR2 همراه است . اگرچه فعال شدن جهش در FGFR3 و FGFR4 در بسیاری از انواع تومورهای انسانی اتفاق می افتد ، اما به نظر می رسد در سرطان پستان نادر هستند.

سیگنالینگ Phosphoinositide 3- Kinase

سیگنالینگ PI3K در بسیاری از جنبه های سرطان زا دخیل است. ناهنجاری های ژنتیکی در طول مسیر می تواند در هر نقطه از گیرنده های فاکتور رشد بالادست تا مولکول های هدف پایین دست ، مولکول های نظارتی و خود PI3K اتفاق بیفتد. این ناهنجاری های ژنتیکی پتانسیل تغییر تعدادی از عملکردهای سلولی را دارند که در فنوتیپ تبدیل شده از جمله رشد سلول و تکثیر، تمایز، بقای سلولی، چسبندگی و تحرک سلولی نقش دارند. پس از آن ، مسیر PI3K از جمله آنزیم ها ، اهداف و تنظیم کننده های آن، یک هدف مهم درمانی بالقوه در سرطان در نظر گرفته می شود.

در سرطان پستان ، مسیر PI3K اغلب فعال می شود. تقویت گیرنده های بالادست مانند erbB2 / HER2 ، از بین رفتن تنظیم کننده های منفی مانند PTEN ، تقویت اهداف پایین دست مانند Akt ، و فعال کردن جهش ها یا تقویت ژنتیکی زیر واحد α-کاتالیزوری PI3K (PIK3CA) همه در سرطان پستان توصیف شده است. . جهش سوماتیک PIK3CA در تقریباً 25٪ سرطان پستان رخ می دهد. در سرطان پستان لومینال B ، نقش سیگنالینگ PI3K تعریف می شود. به نظر می رسد هیچ تفاوتی در فراوانی جهش PIK3CA بین سرطان سینه لومینال A و لومینال B وجود ندارد. یک مطالعه بالینی اخیر نشان داده است که افزایش بیان ژنهای مسیر PI3K از ویژگیهای سرطان پستان لومینال B است. مهار رشد ناشی از درمان غدد درون ریز در رده های سلولی سرطان پستان لومینال B می‌تواند با اضافه کردن یک مهار کننده انتخابی PI3K افزایش یابد ، نشان می دهد که مهار کننده های PI3K ممکن است در سرطان پستان لومینال B نقش داشته باشد.