هانتینگتون چیست؟
بیماری هانتینگتون (HD) یک اختلال اتوزوم غالب ارثی است که غیر قابل درمان بوده و در زمان بزرگسالی آغاز می‌شود. این اختلال با از بین رفتن زیر مجموعه‌ی مخصوصی از نورونها در عقده‌های قاعده‌ای و قشر مخ مرتبط است. بیماری هانتینگتون پس از مرگ جورج هانتینگتون، پزشکی که این بیماری را تحت عنوان کره (chorea) ارثی معرفی کرد، نام گذاری شد. ویژگی‌های HD شامل حرکات غیر ارادی، دمانس و تغییرات رفتاری می‌باشد.
پاتوفیزیولوژی هانتینگتون
بسیاری از نوروپاتولوژی‌های تهاجمی دخیل در بیماری هانتینگتون، در نئواستریاتوم رخ می‌دهد. در نئواستریاتوم، آتروفی قابل توجه هسته دم دار و پوتامن با از بین رفتن انتخابی نورونی و آستروگلیوزیس همراه است. همچنین از بین رفتن تعداد قابل توجهی از نورونها در لایه‌های عمقی قشر مخ مشاهده شده‌است. مناطق دیگر از جمله گلوبوس پالیدوس، تالاموس، هسته‌ی ساب تالامیک، ماده سیاه و مخچه، درجات مختلفی از آتروفی که به میزان پیشرفت بیماری بستگی دارد، نشان می‌دهند.
میزان گستردگی پاتولوژی ماکروسکوپیک استریاتال، از بین رفتن نورونها و گلیوزیس، معیار پایه‌ای برای درجه بندی شدت پاتولوژی HD (در بازه 0 تا 4) فراهم می‌آورد.
در درجات 0 و 1، هیچ آتروفی استریاتال ماکروسکوپیکی مشاهده نمی‌شود. افراد با درجه 0، نوروپاتولوژی بافتی قابل تشخیصی در حضور تصویر بالینی معمولی و سابقه مثبت خانوادگی که وجود HD را نشان می‌دهد، ندارند. افراد با درجه 1، تغییرات نوروپاتولوژیکی دارند که بصورت میکروسکوپی قابل تشخیص است، ولی آتروفی ماکروسکوپیک نشان نمی‌دهند. در درجه 2، آتروفی استریاتال وجود دارد، ولی هسته دم دار بصورت خمیده باقی می‌ماند. در درجه 3، آتروفی استریاتال شدیدتر بوده و هسته دم دار پهن است. در درجه 4، آتروفی استریاتال در شدیدترین وضعیت خود قرار داشته و سطح داخلی هسته دم دار بصورت مقعر است.
پایه ژنتیکی HD، گسترش تکرارهای توالی سیستئین-آدنوزین-گوانین (CAG) است که باعث کد گذاری یک توالی پلی‌گلوتامینی در انتهای N پروتئینی تحت عنوان هانتینگتین می‌شود.
عملکرد پروتئین هانتینگتین ناشناخته است. در حالت طبیعی، این پروتئین در سیتوپلاسم قرار دارد. ارتباط هانتینگتین با سطح سیتوپلاسمی ارگانلهای متعددی، از جمله وزیکلهای انتقالی، وزیکلهای سیناپسی، میکروتوبولها و میتوکندری‌ها، احتمال به وقوع پیوستن تعاملات سلولی طبیعی را که با نورودژنراسیون مرتبط است، افزایش می‌دهد.
قطعات انتهای N هانتینگتین جهش یافته، تجمع می‌یابد و انکلوزیون‌هایی در هسته سلولهای مغزی بیماران مبتلا به HD، بصورتیکه در مدلهای متعدد سلولی و حیوانی HD نیز مشاهده شده‌است، تشکیل می‌دهد.
حضور انکلوزیون‌های درون هسته‌ای نورونی (NIIs) ابتدا باعث پدید آمدن این باور شد که این تجمع‌ها سمی بوده و بهمین ترتیب، پاتوژن هستند. داده‌های اخیر از کشت نورونهای استریاتال که هانتینگتین جهش یافته را دریافت کرده بودند و موشهای ترانس ژنیک که ژن اسپاینوسربلار آتاکسی-1 یا SCA-1 (یکی از اختلالات تکرار CAG) را حمل می‌کردند، نشان می‌دهد NIIs برای منجر شدن به مرگ نورونی، ضروری یا کافی نیست، ولی جابجایی این تجمعات به درون هسته برای وقوع مرگ نورونی، کافی است. مهار کاسپاز در سلولهای استریاتال کلونال نشان داد ارتباطی میان کاهش این تجمعات و افزایش بقا وجود ندارد.
علاوه بر این، مطالعات بر روی نمونه‌های پس از مرگ افراد نشان می‌دهد وجود NIIs در استریاتوم بیماران مبتلا به HD در مقایسه با قشر مخ آنها، تقریبا نادر است، و بسیاری از تجمعات در استریاتوم، در جمعیتهایی از نورونهای رابط که بطور معمول در بیماران HD دچار اختلال می‌شوند، مشاهده شده‌است.
TRACK-HD، یک مطالعه آینده نگر مشاهده‌ای است که تغییرات را در عرض 12 ماه در 116 فرد که حامل ژن جهش یافته هانتینگتون بودند ولی علائم بیماری در آنها بروز پیدا نکرده بود (preHD)، 114 بیمار مبتلا به HD در مراحل اولیه، و 115 فرد با تطابق سن و جنس بعنوان گروه کنترل، گزارش داد. آتروفی عمومی و ناحیه‌ای مغز در افراد preHD و بیماران مبتلا به HD در مراحل اولیه، در مقایسه با گروه کنترل، بیشتر بود. مورفومتری Voxel-based، آتروفی ماده خاکستری و ماده سفید را حتی در افرادی که آغاز احتمالی بیماری آنها در زمانهای دور پیش بینی شده‌بود، نشان داد.
این مطالعه، تغییر ظرفیت عملکردی کل (یک مقیاس کاربردی برای تعیین شدت بالینی HD) را که با میزان آتروفی کلی مغز و هسته دم دار مرتبط است، آشکار ساخت. در افراد preHD و بیماران مبتلا به HD در مراحل اولیه، در مقایسه با گروه کنترل، وخیم‌تر شدن عملکرد شناختی و حرکتی همانند اختلال عملکرد اکولوموتور، قابل تشخیص بوده و تغییر معیارهای شناختی و حرکتی با از بین رفتن حجم کلی مغز در ارتباط بود.
اتیولوژی هانتینگتون
اختلال عملکرد نورونی انتخابی و از دست رفتن متعاقب نورونها در استریاتوم، قشر مخ، و دیگر نواحی مغز می‌تواند تصویر بالینی بیماران مبتلا به HD را توصیف کند. مکانیسمهای متعدد مرگ نورونی از جمله سمیت تحریکی (excitotoxicity)، استرس اکسیداتیو، اختلال متابولیسم انرژی، و آپوپتوز، برای HD مطرح شده‌است.
سمیت تحریکی
سمیت تحریکی به اثر نوروتوکسیک آمینواسیدهای تحریکی در حضور تحریک بیش از حد گیرندههای پس سیناپسی اطلاق می‌شود.
تزریق درون استریاتومی کائینیک اسید، آگونیست یکی از گیرندههای گلوتامات، آسیب‌های مشابه آسیب‌های HD ایجاد می‌کند.
تزریق درون استریاتومی کینولینیک اسید، یک آگونیست گیرنده N-متیل-D-آسپارتات (NMDA)، بصورت انتخابی فیبرهای نورونهای گابائرژیک خار مانند با اندازه متوسط را تحت تاثیر قرار می‌دهد؛ این تاثیر، باعث اختلال عملکردی نورونهای رابط استریاتال شده و نوروپاتولوژی مشاهده شده در HD را تقلید می‌کند.
گیرندههای NMDA در استریاتوم بیماران مبتلا به HD، تخلیه می‌شوند و این رخداد، نقشی برای سمیت تحریکی با واسطه‌ی گیرنده NMDA پیشنهاد می‌دهد؛ ولی هیچ ارتباطی میان گستردگی از بین رفتن نورونها و تراکم این گیرنده‌ها وجود ندارد.
همچنین فرضیه‌ای با این مضمون که کاهش برداشت گلوتامات توسط سلولهای گلیال ممکن است نقشی در پاتوژنز HD ایفا کند، مطرح شده‌است.
استرس اکسیداتیو
استرس اکسیداتیو با حضور مقادیر زیادی از رادیکالهای آزاد (بعبارت دیگر، مشتقات اکسیژن با واکنش پذیری بالا) ایجاد می‌شود. این پدیده ممکن است بعنوان نتیجه‌ای از اختلال عملکرد میتوکندریایی یا سمیت تحریکی ایجاد شود و توانایی تحریک آپوپتوز را دارد.
با بهره گیری از عوامل spin-trap می‌توان آسیب استریاتال را که بوسیله کینولینیک اسید القا می‌شود، بهبود بخشید؛ و بدین ترتیب شواهد غیر مستقیمی مبنی بر دخیل بودن رادیکالهای آزاد در مرگ سلولی ناشی از سمیت تحریکی فراهم می‌شود. عوامل spin-trap، استرس اکسیداتیو را کاهش می‌دهند.
اختلال متابولیسم انرژی
اختلال متابولیسم انرژی، آستانه سمیت گلوتامات را کاهش می‌دهد و می‌تواند به فعالسازی مکانیسمهای سمیت تحریکی و افزایش تولید واسطه‌های فعال اکسیژن منجر شود.
مطالعات اسپکتروسکوپی تشدید مغناطیسی هسته‌ای، سطوح افزایش یافته لاکتات را در عقده‌های قاعده‌ای و قشر اکسیپیتال بیماران HD نشان می‌دهد.
در مایع مغزی-نخاعی بیماران مبتلا به HD، نسبت لاکتات به پیروات افزایش می‌یابد.
کاهش فعالیت کمپلکس II و III (و به میزان کمتر کمپلکس IV) زنجیره تنفسی میتوکندری نورونهای هسته دم دار در بیماران HD گزارش شده‌است.
در موش، تزریق درون استریاتومی 3-نیتروپروپیونیک اسید (3-NP)، مهارکننده سوکسینات دهیدروژناز یا کمپلکس II در زنجیره تنفسی، باعث تخلیه ATP بصورت وابسته به دوز، افزایش غلظت لاکتات، و از بین رفتن نورونها در استریاتوم می‌شود. تزریق سیستمیک 3-NP به موشها، کاهش انتخابی تعداد نورونهای خار مانند با اندازه متوسط را در استریاتوم منجر می‌شود.
آپوپتوز
آپوپتوز، مرگ سلولی برنامه ریزی شده است که بعنوان قسمتی از تکامل طبیعی رویانی برای پاکسازی نورونهای اضافی، در سیستم عصبی فعال می‌شود. ویژگی‌های ریخت شناختی آپوپتوز بخوبی مشخص شده‌است. استرس اکسیداتیو، سمیت تحریکی و اختلال نسبی مکانیسم انرژی می‌تواند به آپوپتوز منجر شود.
بنظر می‌رسد زیرگروهی از نورونها و سلولهای گلیال در نئواستریاتوم بیماران مبتلا به HD، همانطور که در رنگ آمیزی nick end labeling (TUNEL) مولکول DNA بصورت در جا مشخص می‌شود، دچار آپوپتوز می‌شوند؛ ولی شواهد ریخت شناختی واضح برای فرآیند آپوپتوز در HD، هنوز بدست نیامده است.
یک تئوری بدین صورت است که تکرارهای گسترش یافته‌ی پلی‌گلوتامینی از طریق تعاملات غیر طبیعی با پروتئینهای دیگر که حاوی توالی‌های پلی‌گلوتامینی کوتاه هستند، باعث دژنراسیون نورونی می‌شوند. مطالعات اخیر نشان می‌دهد تداخل پی‌گلوتامین با رونویسی پروتئین متصل شونده به CREB (CBP) ممکن است شامل یک جهش کسب عملکرد باشد که در اختلالات پلی‌گلوتامینی از جمله HD دخیل است. CBP، یک مدیاتور عمده در سیگنالهای بقای نورونهای بالغ است.
نقش کاسپازها (گروهی از پروتئازها با اختصاصیت بالا) در آپوپتوز، شامل تکه تکه کردن پروتئینهای هدف در نقاط متفاوت است. در انسانهای مبتلا به HD و مدلهای حیوانی HD، تجمع درون سلولی قطعات انتهای N هانتینگتین، یکی از ویژگی‌های نوروپاتولوژیک این بیماری است. از میان پروتئینهای دارای خاصیت قطعه قطعه کنندگی، کاسپازها ناحیه انتهای N هانتینگتین را قطعه قطعه می‌کنند. برای پاسخ دادن به پرسشی مبنی بر پتانسیل محافظت نورونی مهار کاسپازها در مطالعات in vivo، یک مدل موشی YAC که هانتینگتین جهش یافته را بیان می‌کرد بهمراه جهش‌های انتخابی در محلهای شکست کاسپاز-3 و کاسپاز-6 مورد مطالعه قرار گرفت. حذف انتخابی محل شکست کاسپاز-6 در هانتینگتین جهش یافته (بدون حذف محل شکست کاسپاز-3) به حفاظت نورونها در برابر اختلال عملکرد نورونی و نورودژنراسیون منجر گردید. این نتایج نشان می‌دهد جلوگیری از اثر قطعه قطعه کنندگی کاسپاز-6 بر روی هانتینگتین ممکن است یک گزینه درمانی باشد.
اپیدمیولوژی هانتینگتون
میزان شیوع هانتینگتون
میزان شیوع تخمینی HD در ایالات متحده 4.1 تا 8.4 فرد در هر صد هزار نفر را است. آمار دقیق از میزان بروز این بیماری در دسترس نیست.
میزان شیوع بیماری هانتینگتون در کشورهای مختلف، بسیار متفاوت است. برخی از جمعیتها با منشا اروپای غربی، میزان شیوع بالای غیر معمولی برای بیماری هانتینگتون دارند که بنظر می‌رسد ناشی از اثر بنیان گذار باشد. این جمعیتها، منطقه جزیره ماراکایبو در ونزوئلا (700 مورد بازای هر صد هزار نفر)، تاسمانیا (17.4 مورد بازای هر صد هزار نفر)، و جزیره مائوریتیوس در نزدیکی سواحل آفریقای جنوبی (46 مورد بازای هر صد هزار نفر) را شامل می‌شوند.
میزان شیوع در بسیاری از کشورهای اروپایی در بازه‌ی 1.63 مورد تا 9.95 مورد در هر صد هزار نفر قرار می‌گیرد. میزان شیوع HD در فنلاند و ژاپن کمتر از 1 مورد در هر صد هزار نفر است.
تفاوتهای مرتبط با سن در میزان بروز
بسیاری از مطالعات، یک سن میانگین را که از 35 تا 44 سال متفاوت است، برای آغاز این بیماری نشان می‌دهند. با این حال، این بازه گسترده بوده و مقادیر متفاوتی از 2 سال تا بالاتر از 80 سال را به خود اختصاص می‌دهد. آغاز بیماری در بیماران کمتر از 10 سال و بیماران بزرگتر از 70 سال، نادر است. اقوام ونزوئلایی میانگین سنی کمتری (34.35 سال) در مقایسه با اقوام آمریکایی (37.47 سال) و کانادایی (40.36 سال) نشان می‌دهند. باور بر این است تغییرات ژن‌ها و فاکتورهای محیطی بر سن آغاز این بیماری در جمعیتهای مختلف تاثیر گذار است.
وراثت هانتینگتون
این وضعیت بالینی با الگوی وراثتی اتوزوم غالب به نسل بعد منتقل می‌شود. الگوی وراثتی اتوزوم غالب بدین معنی است که یک نسخه از ژن تغییر یافته در هر سلول برای ایجاد بیماری، کافی است. افراد معمولا ژن تغییر یافته را از یکی از والدین حامل تغییر، دریافت می‌کنند. در موارد نادر، فرد مبتلا به بیماری هانتینگتون والدین بیمار ندارد.
حین انتقال ژن HIT تغییر یافته از یک نسل به نسل بعدی، اغلب تعداد تکرارهای توالی سه نوکلئوتیدی CAG افزایش می‌یابد. تعداد بالاتر این تکرارها معمولا با آغاز زودتر علائم و نشانه‌ها همراه است. این پدیده، “پیش اندازی” (anticipation) نام دارد. افرادی که بیماری آنها در سنین بزرگسالی آغاز می‌شود، معمولا 40 تا 50 تکرار CAG در ژن HIT دارند، درحالیکه در افرادی که بیماری در سنین نوجوانی آغاز می‌شود، تعداد تکرارهای CAG بیشتر از 60 مورد است.
افرادی که 27 تا 35 تکرار CAG در ژن HIT دارند، به بیماری هانتینگتون مبتلا نمی‌شوند، ولی احتمال مبتلا شدن فرزند آنها به این اختلال، بالاتر است. با انتقال ژن از والد به فرزند، اندازه تکرارهای سه نوکلئوتیدی CAG ممکن است در بازه‌ی مرتبط با بیماری هانتینگتون (36 تکرار یا بیشتر) قرار گیرد.
اقدامات جراحی
اعمال جراحی تخریبی و پیوند سلولهای جنینی در بیماران مبتلا به HD مورد استفاده قرار گرفته‌است. اکنون، داده‌های کافی برای حمایت از این نوع درمان در دسترس نیست. این درمانها هنوز در مراحل آزمایشی قرار دارند.
ملاحظات رویکردی
ابتدا معیارهای عمومی ایمنی و مداخله‌های غیر دارویی را در مدیریت بیماری هانتینگتون مدنظر قرار دهید.
اگر کره به اندازه‌ای شدید است که با عملکرد تداخل ایجاد می‌کند، درمان با بنزودیازپین‌ها (مانند کلونازپام، دیازپام، والپروئیک اسید)، عوامل تخلیه کننده‌ی دوپامین (مانند رزرپین، تترابنازین و دئوتترابنازین) و نهایتا نورولپتیک‌ها را مدنظر قرار دهید.
داروی تترابنازین یک مهارکننده‌ی مرکزی ناقل وزیکولی مونوآمین 2 (VMAT2) است. این دارو، اثرات مثبتی در درمان کره بیماران مبتلا به HD برجای گذاشته است. تترابنازین بصورت انتخابی، مونوآمین‌های سیستم عصبی مرکزی را با اتصال برگشت پذیر به VMAT2، تخلیه می‌کند.
نتایج حاصل از مطالعه بالینی مرحله III نشان داده‌است این داروی مطالعاتی، یک درمان اثر بخش برای کره مرتبط با HD است. بازه‌ی دوز موثر این دارو از 12.5 تا 100 میلی گرم در روز متغیر است. تولید کننده آن، مجوز وضعیت fast track و orphan drug را از FDA اخذ کرده‌است. این دارو، اولین درمانی است که برای وضعیت کره در بیماران مبتلا به بیماری هانتینگتون در ایالات متحده، مورد تایید قرار گرفته‌است.
همواره اثرات ناخواسته بالقوه را در مقابل مزایای هر دارو بسنجید.
دومین مهار کننده‌ی VMAT2، دئوتترابنازین است که در آپریل سال 2017 توسط FDA مورد تایید قرار گرفته‌است. تایید این دارو بر پایه‌ی یک بررسی double-blind که در 34 مرکز در ایالات متحده و کانادا و بر روی 90 بیمار که زمین گیر نبودند، انجام شد. 45 تن از این بیماران دئوتترابنازین و 45 نفر دیگر، دارونما دریافت کردند. دئوتترابنازین یا دارونما در عرض 8 هفته تا دوز بهینه تیتره شده و سطح آنها بمدت 4 هفته در آن دوز، ثابت نگه داشته شد. برای پاکسازی آن نیز بازه زمانی 1 هفته در نظر گرفته شد .
در آغاز آزمایش، حداکثر امتیاز کلی کره در مشارکت کنندگان، 8 یا بالاتر بود. در بیمارانی که دئوتترابنازین دریافت می‌کردند، حداکثر امتیاز کلی کره در بازه زمانی آغاز آزمایش تا ثبات دوز دارو (9 تا 12 هفته بطور میانگین)، 4.4 واحد در مقیاس رتبه بندی یکپارچه‌ی بیماری هانتینگتون بود. در حالیکه در بیمارانی که دارونما دریافت کرده‌بودند، این امتیاز تنها به 1.9 واحد می‌رسید. اثر درمان در موارد با امتیاز کمتر از 2.5 واحد از نظر آماری، معنادار بود (P˂.0001)
در بیماران مبتلا به HD که ویژگی‌های شایع برادی کینزی و سفتی عضلانی را نشان می‌دهند، ممکن است درمان با لوودوپا یا آگونیست‌های دوپامین سودمند واقع شود.
افسردگی در بیماران مبتلا به HD، قابل درمان است و باید بی درنگ شناسایی شود. داروهای ضد افسردگی انتخابی مانند بوپروپیون، ونتلافاکسین، نفازادون، و ترکیبات ضد افسردگی سه حلقه‌ای می‌توانند مورد استفاده قرار گیرند. در بیماران مبتلا به افسردگی مقاوم به درمان، می‌توان از درمان الکتروشوک (ECT) بهره برد.
ترکیبات ضد روان پریشی ممکن است در بیماران دچار توهم، خیال یا سندرمهای شبه اسکیزوفرنی ضروری باشد. عوامل دارویی جدیدتر مانند کوئتیاپین، کلوزاپین، اولانزاپین و ریسپریدون بر عوامل دارویی قدیمی‌تر ترجیح داده می‌شوند، زیرا شیوع اثرات جانبی بر مسیرهای اکستراپیرامیدال و خطر بروز سندرمهای tardive در صورت مصرف ترکیبات جدیدتر، کمتر است.
تحریک پذیری ممکن است با ترکیبات ضد افسردگی خصوصا SSRIs، تثبیت کننده‌های خلق و خو از جمله والپروئیک اسید یا کاربامازپین، و در صورت نیاز ترکیبات نورولپتیک غیر معمول درمان شود.
جنبه‌های دیگر بیماری هانتینگتون که از شیوع کمتری برخوردار هستند و ممکن است به درمان نیاز داشته باشند، عبارتند از: جنون، اختلال وسواس اجباری، اضطراب، اختلالات جنسی، کلونوس عضلانی، تیک، دیس‌تونی و صرع.