نوروفیبروماتوز (NF1 و NF2)

نوروفیبروماتوز چیست؟

نوروفیبروماتوز نوع ۱ (NF1) و نوع ۲  (NF2) اختلالات پوستی-عصبی هستند که به شکل سندرم‌های ژنتیکی اتوزوم غالب به ارث می‌رسند. انتقال ژنتیکی اتوزومال غالب نشان می‌دهد که یک نسخه از ژن تغییریافته برای بیان فنوتیپ لازم است. سندرم‌های اتوزومال غالب با نرخ بالای تغییرات جهشی که برای اولین بار در یک فرد اتفاق می‌افتند مشخص می‌شود. NF1 و NF2 از لحاظ سن شروع بالینی، علائم بالینی، جایگاه‌های ژنی و محصولات پروتئینی ژن متفاوت اند؛ ولی در هر دو بیماری، محصولات ژن تغییریافته، نقش مهمی در اختلال تنظیم سرکوب تومور دارند. این مقاله بر روی ژنتیک NF1 و NF2 تمرکز دارد.

نوروفیبروماتوز نوع 1

نوروفیبروماتوز نوع 1 (NF1)، که همچنین به عنوان نوروفیبروماتوز محیطی و یا بیماری von Recklinghausen  شناخته می‌شود، یک بیماری ژنتیکی اتوزومال غالب است که از جهش یا حذف در ژن NF1 حاصل می‌شود. تنها یک نسخه از یک ژن NF1 جهش‌یافته یا حذف‌شده لازم است تا فرد را تحت‌تاثیر قرار دهد. فرزندان فرد مبتلا ، ریسک 50٪ی  برای به ارث بردن ژن NF1 تغییریافته دارند؛ با این حال، فنوتیپ افراد با NF1 بسیار متغیر است، حتی در میان اعضای خانواده که از نظر ژنتیکی مرتبط اند.

محصول ژن NF1 یک پروتئین سیتوپلاسمی به نام نوروفیبرومین 1 است که به نظر می‌رسد عملکرد متنوعی در بافت‌های مختلف دارد. اگرچه تمام جنبه‌های عملکردی نوروفیبرومین 1 شناخته نشده‌است، اما ras-GTPase را فعال می‌کند. [2]  Ras-GTPase عضوی از یک خانواده از پروتئین‌های مرتبط است که در همه‌ی سلول‌ها بیان شده و در انتقال سیگنال سلولی دخالت دارند. زمانی‌که Ras-GTPase بوسیله سیگنال‌های ورودی، روشن و  فعال می‌شود یک اثر آبشاری رخ می‌دهد که منجر به فعال شدن پروتئین‌های دیگر می‌شود، که به‌نوبه خود ژن‌های مسئول رشد و تمایز سلول را فعال می‌کند.

جهش در ژن‌های ras می‌تواند باعث فعال شدن دائمی پروتئین‌های راس شود. سیگنال‌های ناخواسته و بیش‌از‌حد در داخل سلول، به رغم عدم وجود سیگنال‌های ورودی برنامه‌ریزی‌شده، اتفاق می‌افتد. در نتیجه، سیگنالینگ ras -GTPase بیشازحد فعال، منجر به رشد تومور می‌شود. پیوند نوروفیبرومین 1/ras-GTPase  در کنترل تکثیر سلولی و سرکوب رشد بیش از حد سلول نقش دارد.

فنوتیپ NF1 از جهش‌های از دست دادن عملکرد ژن NF1 و درنتیجه عدم وجود نوروفیبرومین 1 ناشی می‌شود. این جهش ژنتیکی مادرزادی است و علائم بالینی در اوایل زندگی ظاهر می‌شود و طی سال ها ادامه می‌یابد.

ژن NF1 از نظر سیتوژنتیکال روی بازوی بلند (q) کروموزوم 17، در باند 11.2 (17q11.2) قرار دارد. بیش از 1000 گونه اللی پاتوژنیک در ژن شناسایی شده است. بسیاری از این گونه‌ها، منحصر به یک خانواده هستند. جهش‌هایی که در ژن NF1 مشاهده شده‌است عبارتند از جهش توقف، جایگزینی اسید آمینه، اضافه شدن، حذف (جزئی یا کلی) و بازسازی های‌کروموزومی چشمگیر. اکثر گونه‌ها شامل کوتاه‌سازی قابل ملاحظه ی نوروفیبرومین 1، اغلب به علت تغییر در به‌هم جوش دادن در ریبونوکلئیک اسید پیام‌رسان (messenger mRNA) است. [1] بیماران مبتلا به NF1 که دچار حذف کامل ژن NF1 شده‌اند (حدود 4-5٪ از افراد مبتلا به NF1)، ظاهرا فنوتیپ‌های شدیدتری را نسبت به بیماران با حذف ژنی جزئی دارند.

جهش‌های نوظهور تا 50٪ از موارد جدید NF1 را ایجاد می‌کند. لوکوس ژن NF1 میزان جهش خودبه‌خودی بیشتری نسبت به بسیاری از لوکوس‌های ژنی دارد. معمولا لوکوس‌های ژنی شامل ده‌ها هزار جفت‌باز هستند. ژن NF1 یک لوکوس بسیار بزرگ (حدود 350،000 جفت باز یا 350 کیلوباز) دارد، [1، 2] که ممکن است علت موارد مشاهده‌شده de novo باشد.

فنوتیپ NF1 بسیار نافذ است (یعنی تقریبا همه افراد با یک جهش ژن NF1 برخی اثرات فنوتیپی سندرم را نشان می‌دهند). همچنین طیف گسترده ای از بیان ژن در میان مبتلایان به NF1 وجود دارد (به عبارت دیگر، حتی در یک خانواده، تفاوت‌ها و شدت‌های مختلفی از اختلالات بالینی وجود دارد).

با توجه به ماهیت بسیار نافذ NF1، افرادی‌که یک ژن NF1 تغییریافته دارند، در نهایت با برخی ویژگی های بالینی این سندرم عصبی پوستی مواجه خواهند شد و در معرض خطر افزایش‌یافته ی تومور خوش‌خیم و بدخیم قرار دارند. تومورهای خوش‌خیم دیده‌شده در مبتلایان NF1 شامل نوروفیبروم‌های پوستی، نوروفیبروم‌های شبکه‌ای و گلیوما های عصب بینایی هستند. تومورهای غلاف عصبی محیطی، نئوپلاسم‌های بدخیم رایج در بیماران مبتلا به NFI هستند که در 10٪ موارد مشاهده می‌شوند.

شبیه سازی ژن، توسعه مدل‌های تحقیقاتی موش و ماهی زبرایِ دارای جهش NF1 در سلول‌های زایا را ممکن کرده‌است. این شاهکار مهندسی ژنتیک در نهایت می‌تواند دانش پاتوژنز NF1 را افزایش دهد و همچنین درمان‌هایی را برای بیماری ایجاد کند.

یک “نوروفیبروماتوز خفیف”، یعنی یک سندروم مشابه NF1 ناشی از جهش در ژن SPRED1، در یک گروه کوچک از افراد گزارش شده‌است. ژن SPRED1 از نظر سیتوژنتیکی بر روی بازوی بلند کروموزوم 15  (15q13.2) قرار دارد. افراد مبتلا به این سندرم، NF1 را ندارند، اما به‌جای آن یک اختلال ژنتیکی متفاوت به نام سندرم Legius را دارند. [9] حدود 5٪ از بیماران با فنوتیپ NF1 مانند ولی بدون جهش شناسایی شده در ژن NF1، سندرم Legius دارند. [10]

ژن SPRED1 پروتئین Spred-1 را کد می‌کند. محصول این ژن، به تنظیم مسیر سیگنال ras / MAPK کمک می‌کند که در تکثیر و تمایز سلولی، حرکت سلولی و آپوپتوز (مرگ سلولی برنامه ریزی شده) نقش دارد. [11] از آنجایی که فنوتیپ آن با NF1 همپوشانی دارد، بیماران بر اساس یافته‌های پوستی ممکن است در ابتدا با NF1 تشخیص داده شوند ، از جمله لکه های متعدد café-au-lait و کک و مک در ناحیه ی زیربغل و/یا کشاله‌ی ران . [10، 11] با این حال، افراد مبتلا به سندرم Legius، نوروفیبرومای پوستی متعدد یا گلیوم اپتیکی ایجاد نمی‌کنند، زیرا برخلاف NF1، در این سندرم تظاهرات تومورزا وجود ندارد. [11]

مطالعه Santoro و همکارانش نشان داد که پلی‌مورفیسم rs35857561 در MRVI1 ممکن است بیماران اروپایی با NF1 را مستعد بروز سندرمmoyamoya کند. در این مطالعه، توالی‌یابی کامل Exome بر روی دو خانواده، هر دو با پس زمینه اروپایی (نژاد ایتالیایی و آلمانی)، انجام شد. که به دلیل تشخیص NF1 پیچیده همراه با Moyamoya  در اعضای خانواده، انتخاب شده بودند. هدف شناسایی تعدیل‌کننده‌های ژنتیکی مستقل از لوکوس NF1 بود که ممکن است با پاتوژنز سندرم moyamoya مرتبط باشند. نویسندگان مشخص کردند که جایگزینی p.P186S (rs35857561)  در MRVI1 همراه با سندرم moyamoya  در هر دو خانواده جدا شده است و ممکن است عامل مستعد کننده ژنتیکی برای سندرم باشد.

نوروفیبروماتوز نوع 2

نوروفیبروماتوز نوع 2 (NF2)، همچنین نوروفیبروماتوز آکوستیک دوطرفه یا نوروفیبروماتوز مرکزی نامیده می‌شود، یک سندرم ژنتیکی اتوزومال غالب است که ناشی از حذف یا جهش در ژن NF2 است. ژن NF2، نوروفیبرومین 2 که یک پروتئین اسکلت‌سلولی است را کد می‌کند و از نظر سیتوژنتیکی روی بازوی بلند (q) کروموزوم 22 و در باند 12.2 قرار دارد (22q12.2). تنها یک نسخه از ژن NF2 جهش یافته برای تاثیر بر فرد کافی است. همانند NF1، نسل فرد مبتلا به NF2 به احتمال 50% ژن تغییریافته را به ارث می‌برند. جهش de novo در حدود 50٪ از افراد مبتلا به NF2 رخ می‌دهد؛ موزائیسم سوماتیک در 25-30% از این موارد de novo دیده می‌شود.

NF2 با شوانوماهای وستیبولار یا نورومای آکوستیک شناخته می‌شود که تومورهای خوش‌خیم و با رشد آهسته در هشتمین عصب کرانیال هستند. مننژيوما، اپنديموما و شوانوما از اعصاب کرانیال دیگر و اعصاب محيطی نيز رخ مي‌دهد. آستروسیتوماهای بدخیم بسیار نادر است اما گزارش شده‌است. NF2 بیماری‌ای است که در بالغین ظاهر می‌شود، زیرا سن شروع علائم بین 18 تا 24 سال است. علائم ظاهر‌شده در افراد جوان مبتلا به NF2 ممکن است شامل کدرشدن زیرکپسولی در خلف عدسی و/یا آب مروارید باشد. با این حال، با رسیدن به 30 سالگی، تقریبا تمام افراد مبتلا به NF2، شوانوماهای وستیبولار دوطرفه را نشان می‌دهند.

نفوذ کامل و بیان متغیر، از ویژگی‌های NF2 است. اندازه، محل و تعداد تومور در بین افراد متفاوت است. اگرچه این تومورها خوش‌خیم هستند، اما موقعیت آناتومیکی و چندگانه بودن آن‌ها به طرز چشمگیری باعث بیماری و مرگ زودهنگام می‌شود؛ میانگین امید به زندگی در میان افراد مبتلا به NF2، 36 سال است.

نوروفیبرومین 2 همچنین به نام merlin(moesin-ezrin-radixin – like protein ) شناخته می‌شود که شباهت آن به پروتئین‌های مرتبط با اسکلت‌سلولی را نشان می‌دهد. نام شوانومین نیز پیشنهاد شده است که نشان دهنده ی نقش نوروفیبرومین 2 در جلوگیری از تشکیل شوانوم است. [13] مرلین برای تنظیم مهار وابسته به تماس در تکثیر سلولی ضروری است. مرلین در سطح چسبندگی سلول به سلول، در انتقال سیگنال از غشا و در اکتین اسکلت سلولی عملکرد دارد. مرلین همچنین یک پروتئین سرکوب کننده تومور است. [17] و عمدتا در نورون‌ها، سلول‌های شوان، الیگودندروسیت‌ها و لکوسیت‌ها بیان می‌شود.

حدود 90 درصد از جهش‌های ژن NF2 منجر به تولید پروتئین‌های خطرناک می‌شود. در این وضعیت، merlin غیرفعال نمی‌تواند از رشد تومور جلوگیری کند و این موضوع سلول‌ها، به ویژه سلول‌های شوان را قادر می‌سازد تا به سرعت و بدون کنترل، تکثیر شوند. از این‌رو، قابل درک است که وستیبولار شوانوما شایع‌ترین تومور خوش‌خیم در افراد مبتلا به NF2 است.

NF2 یک تشخیص بالینی است. در مبتلایان با سابقه خانوادگی مثبت، جهش در ژن NF2 می‌تواند از طریق تجزیه و تحلیل توالی ژن یا mutation scanning و یا از طریق تست duplication/deletion یافت شود. آزمایش پیش از تولد می‌تواند در بارداری‌هایی که فرزندان در معرض خطر ابتلا به NF2 هستند، انجام شود؛ اگر جهش خانوادگی اختصاصی عامل این بیماری شناخته‌شده باشد یا اگر تجزیه و تحلیل‌های پیوندی در خانواده‌هایی که از نظر ژنتیکی مرتبط اند، انجام شده‌باشد.

آزمایش ژنتیک

NF1 و NF2 به صورت بالینی بر اساس معیارهای تشخیصی مقرر تشخیص داده می‌شوند. با این حال، برای شناسایی تغییرات جهشی در ژن‌های NF1 و NF2، آزمایشات مولکولی سیتوژنتیکی و ژنتیکی در دسترس است. یک منبع ارزشمند که فهرست گزینه‌های آزمایشی و الزامات نمونه را فهرست می‌کند، Genetic Testing Registery (GTR) از مرکز ملی اطلاعات بیوتکنولوژی ایالات متحده National Center for Biotechnology Information(NCBI) است. [24] متخصصان ژنتیک پزشکی و مشاوران ژنتیک دانش لازم را برای کمک به بیماران و اعضای خانواده در تعیین آزمایش‌های تشخیصی مناسب برای NF1 و NF2 دارند. علاوه بر این، در ایالات متحده و در سراسر جهان، سازمان‌های حمایت‌کننده از بیماری‌های خاص برای راهنمایی و کمک به افراد مبتلا به این اختلالات و همینطور خانواده‌های آن‌ها وجود دارد.

از نظر سیتوژنتیکی، برای تشخیص این بیماری‌ها، از fluorescent in-situ hybridization (FISH) استفاده می‌شود از جمله interphase FISH (برای NF1 و NF2) و metaphase FISH (برای NF1).

با این حال، تست‌های مولکولی ژنتیکی برای تشخیص جهش‌های ژنی در NF1 و NF2 ترجیح داده می‌شود. برای این کار از تجزیه و تحلیل سرم و بافت استفاده می‌شود، اگرچه در تشخیص‌های قبل از زایمان، بافت پرزهای کوریونی یا سلول‌های مایع آمنیوتیک آزمایش می‌شود. دسته بندی کلی تست‌های ژنتیکی مولکولی فعلی موجود برای NF1 و NF2 به این صورت است:

• تجزیه و تحلیل جامع ژن
• تشخیص هدفمند جهش
• تشخیص قبل از تولد جهش شناخته‌شده
• تجزیه و تحلیل جامع در بافت‌های تحت‌تاثیر

نوروفیبروماتوز نوع 1

تجزیه و تحلیل توالی ژن NF1، مطالعه مولکولی تشخیصی ترجیحی برای افراد مظنون به داشتن NF1 است. میزان تشخیص با استفاده از روش‌های فعلی توالی‌یابی در افراد با علائم بالینی بالا (> 95٪) است. [26] تست  مولکولی اختصاصی برای تایید تشخیص در بیماران با یک یافته ی فنوتیپی واحد از ویژگی‌های NF1 (به عنوان مثال،لکه‌های متعدد café-au-lait) در غیاب سابقه خانوادگی مفید است.

شاخص‌های بیمارانی که برای شروع آزمایش مولکولی ژنتیکی برای جهش ژن NF1 ارجاع می‌شوند، عبارتند از:

• بيماران مشکوک به ابتلا به NF1 که فقط يکي از معيارهاي تشخيصي موسسه ملي بهداشت (NIH) را دارند.
• بیماران دارای یک نمود غیر معمول از این سندرم
• بیمارانی که مایل به تایید تشخیص بالینی هستند.
• بیمارانی که مایل به تشخیص قبل از تولد و یا قبل از القای بارداری هستند.

برای یک زن و شوهر با یک عضو خانواده مبتلا ، توالی ممکن است اغلب جهش ژن خاصی را شناسایی کند. هنگامی که جهش در دودمان شناسایی می‌شود، تشخیص قبل از تولد با استفاده از سلول‌های مایع آمنیوتیک یا بافت پرز‌های کوریونی می‌تواند امکان‌پذیر باشد. در صورتی که زن و شوهر مایل به لقاح آزمایشگاهی (in vitro) و انتقال رویان‌های غیر مبتلا باشند تشخیص ژنتیکی پیش از القای بارداری نیز ممکن است امکان‌پذیر باشد.

در خانواده‌هایی که تعداد افراد مبتلا زیاد است و طی نسل‌های متعدد هیچ آنالیز پیوستگی یا موتاسیون قابل تشخیص برای ثبت جهش ژن  یا تعیین منطقه ی سیتوژنتیکی درگیر NF1  استفاده نشده‌است؛ زمانی‌که جهش اختصاصی شناسایی شد، آزمایشات پیش ازتولد برای NF1 در این خانواده‌ها امکان‌پذیر است.

آزمون‌های مولکولی کنونی در دسترس برای NF1 به شرح زیر است:

• آنالیز پیوستگی
• اسکن جهش در کل منطقه کدکننده
• تجزیه و تحلیل حذف / تکثیر
• تجزیه و تحلیل توالی انتخاب اگزون
• تجزیه و تحلیل توالی کل ناحیه کدکننده
• آنالیز هدفمند گوناگونی‌ها

نوروفیبروماتوز نوع 2

همانند NF1، تشخیص NF2 بر اساس معیارهای بالینی است. آزمایش مولکولی ژنتیکی NF2 شامل ترکیبی از آنالیزتوالی یا اسکن جهش و تست تکرار/حذف است. این روش تست، جهش را در بسیاری‌از افراد که دارای سابقه خانوادگی مثبت هستند و اولین عضو خانواده شناخته شده NF2 نیستند تشخیص می‌دهد. [13]

شاخص‌هایی که برای انجام آزمایش مولکولی ژنتیکی برای جهش ژن NF2 ذکر شده‌اند به شرح زیر است:

• تست تشخیصی تایید کننده Proband در بیمارانی که هیچ جهش قبلی ای شناسایی نشده است.
• موارد sporadic با شوانوماهای متعدد
• آزمایش در یک بیمار مبتلا به منظور آمادگی برای آزمایش پیش‌بینی‌کننده و مدیریت پیشگیری از بیماری (یعنی تشخیص زودهنگام و مدیریت در بستگان در معرض خطر)
• بیمارانی که مایل به آمادگی و تشخیص قبل از تولد و قبل از القای بارداری هستند

آزمون‌های مولکولی ژنتیکی فعلی موجود برای NF2 به شرح زیر است:

• آنالیز پیوستگی
• اسکن موتاسیون در کل ناحیه کد کننده
• آنالیز حذف / تکثیر
• آنالیز توالی انتخاب اگزون
• آنالیز توالی کل منطقه کد کننده

فراوانی

برآورد بروز NF1، یک در 3000 است اما فراوانی واقعی ممکن است بیشتر باشد به علت کم بودن اثبات کامل در افراد مبتلا به موارد خفیف. تقریبا نیمی از افراد مبتلا، به علت یک اتفاق ژنتیکی یا جهش جدید به عنوان اولین مورد در خانواده ظاهر می‌شوند هستند.

مرگ و میر در نوروفیبروماتوز

امید به زندگی در NF1 حدودا 8 سال کمتر از جمعیت عمومی است.

ریسک هر دو تومور خوش‌خیم و بدخیم به صورت مادام‌العمر در افراد مبتلا به NF1  بیشتر است.

نوروفیبروم‌های پوستی یا زیرجلدی، گلیومای عصب بینایی، تومورهای نخاعی دمبلی‌شکل و تومورهای مغزی، به ویژه گلیوما، برخی از نئوپلاسم‌های مرتبط با عصبِ شناخته‌شده هستند.

بلوغ در هر دو جنس ممکن است باعث تسریع ایجاد نوروفیبروم‌های زیرجلدی و پوستی شود. افزایش در اندازه ی نوروفیبروم‌های موجود و ظهور نوروفیبروما‌های جدید در دوران بارداری، یافته‌ی رایجی در زنان مبتلا به NF1 است.

نوروفیبروم‌های Plexiform که به طور کلی بزرگتر، پراکنده‌تر و تهاجمی موضعی هستند، در بیش از یک‌چهارم بیماران مبتلا به NF1 مشاهده می‌شوند و می‌توانند تصمیمات مدیریتی را دشوار کنند. مدیریت با مراقبت از نزدیک در مقابل مداخله اغلب مورد بحث است، با پذیرش اینکه برداشتن کامل یک نوروفیبروم شبکه‌ای بدون باقی‌ماندن نقص عملکردی، به ندرت امکان‌پذیر است. از سوی دیگر، ازبین‌بردن یا برداشتن جزئی از نوروفیبروم‌های plexiform ممکن است برای مقاصد آرایشی یا درصورتی‌که عواقب عملکردی پیش‌رونده پیش‌بینی شده‌باشد انجام شود.

گلیوما در بیماران مبتلا به NF1 معمولا درجه پایین‌تری دارد و پیش‌آگهی مطلوب‌تری نسبت به بیماران بدون  NF1 دارد، و شایع‌ترین حالات آن pilocytic astrocytoma ها و آستروسیتوم‌های با درجه‌ی پایین (ساب تایپ متوسط) است. با این وجود، آستروسیتوم‌های نفوذیِ نشت‌کرده و پراکنده نیز در زیرمجموعه بیماران دیده می‌شود و باید متناسب با آن مدیریت شوند.

تومورهای غلاف عصبی محیطی (MPNSTs=malignant peripheral nerve sheath)و نوروسارکوماها در نوجوانان و بزرگسالان مبتلا به NF1، با خطر تقریبی مادام‌العمر 10٪، غیرمعمول نیست. این بدخیمی‌ها مکررا از نوروفیبروم‌های plexiform بزرگ یا ضایعات عصبی محیطی گسترده ناشی می‌شوند. MPNSTs در بیماران مبتلا به NF1 دارای پیش‌آگهی ضعیف‌تری نسبت به مبتلایان بدون این بیماری است. حجم تومور یک نشانگر پیش‌آگهی مستقل است. [5]

بیش از 1٪ از مبتلایان به NF1 یک نوروپاتی حسی متقارن مربوط به آکسون را با پیشرفت آهسته تجربه می‌کنند. با این حال، برخی از موارد پلی‌نوروپاتی در ارتباط با ضایعات منتشر ریشه عصبی یا MPNSTs رخ می‌دهد.

تومورهای استرومائی دستگاه گوارشی ( GIST= gastrointestinal stromal tumors)، که اغلب چندگانه با میل به بخش اولیه‌ی روده کوچک هستند، ممکن است در بیماران مبتلا به NF1 دیده‌شود. بنابراین، در یک بیمار با خونریزی GI یا انسداد روده یک نشانگر جدی برای شک به GIST وجود دارد. جهش‌های ژنی که به‌طور‌معمول در GIST های تک‌گیر منجر به بدخیمی می‌شوند، به ندرت در مبتلایان GIST که از بیماران مبتلا به NF1 جدا شده‌اند شناسایی می‌شوند. [7] در عوض، فعال‌سازی مسیر Ras-MAPK و از‌دست‌رفتن هتروزیگوتیسم مناطق خاص کروموزومی ممکن است علت توسعه GIST در بیماران مبتلا به NF1 باشد.

اختلالات یادگیری، با یا بدون اختلال کم‌توجهی-بیش‌فعالی (ADHD) در تقریبا 40٪ افراد مبتلا به NF1 دیده می‌شود. درصد بسیار کمتری از مبتلایان مشکلات شناختی قابل‌توجه‌تر مانند عقب‌ماندگی ذهنی خفیف یا متوسط ​​را تجربه می‌کنند. علاوه بر این، یک مطالعه اخیر مبتنی بر جمعیت، شیوع اختلال طیف اوتیسم را 30٪ گزارش کرد.

اسکولیوز در NF1 اغلب خفیف است، اما یک زیرمجموعه از کودکان زیر 10 سال، یک فرم اسکولیوز با پیشرفت سریع تر را بروز می‌دهند که نیاز به مداخله تهاجمی دارد.

ناهنجار‌ی‌های استخوانی ممکن است از نظر بالینی بی‌علامت باشند، و با شواهد رادیوگرافی به صورت فیبروز اینترمدولاری استخوان بلند، نازک شدن قشر مغزی و یا تنگ و گشاد شدن سخت شامه‌ی مهره‌ای اغلب به طور تصادفی یافت می‌شوند. Dysplasia استخوان اسفنوئیدی و خم شدن استخوان‌های بلند و یا سودوآرتروزیس ویژگی‌های مشترک NF1 هستند. در گذشته، سودوآرتروزیس تیبیال مادرزادی، منجر به قطع عضو در زیر زانو می‌شد. با این حال، پیشرفت‌های اخیر ارتوپدی ، نیاز به این روش‌های دشوار را کاهش داده‌است.

پوکی استخوان با کاهش معنی‌دار در تراکم موادمعدنی استخوان ممکن است در افراد مبتلا به NF1، شاید حتی در دوران کودکی مشاهده شود. [10] از آن‌جایی که تعدادی از مسیرهای متابولیک موثر در متابولیسم استخوانی در پاتوژنز ناهنجاری‌های استخوان در افراد مبتلا به NF دخالت دارند، مطالعات انجام‌شده در کودکان و نوجوانان مبتلا به NF شواهدی مبنی بر افزایش میزان جذب استخوان به عنوان یک علت احتمالی برای استئوپنی ارائه کرده است.

شواهد جدید نشان می‌دهد که کمبود ویتامین D همراه با turnover بیش‌از‌حد طبیعی استخوان، باعث کاهش تراکم مغز استخوان می‌شود (BMD) در بیماران مبتلا به NF1 می‌شود. یک مطالعه در مورد بزرگسالان مبتلا به NF1 (میانگین سن 40 سال) نشان داد که 50٪ مبتلا به استئوپنی بودند و 19٪ مبتلا به پوکی استخوان بودند. کاهش BMDدر مردان نسبت به زنان بیشتر مشاهده شد؛ 56٪ از بیماران دارای کمبود 25-hydroxy-vitamin D بودند و 34٪ آنها دارای هورمون پاراتیرویید بالا بودند. مصرف مدبرانه‌ی مکمل‌های ویتامین D ممکن است برای مبتلایان به NF1 که کمبود ویتامین D دارند یا شواهدی از استئوپنی دارند مفید باشد.

فشارخون بالا در NF1 را می‌توان در هر سنی مشاهده کرد، بسیاری از بزرگسالان مبتلا به NF1 دارای فرم معمول و اصلی فشار خون را بروز می‌دهند. با این حال، هر فرد مبتلا به NF1 و فشار خون بالا باید به دقت برای 2 علت پرفشاری خون مورد ارزیابی قرار گیرد.(پیش‌آگهی را ببینید.)

Pheochromocytomas در NF1 نادر نیست (<5٪) و می‌تواند فشار خون بالا و نوسانی ایجاد کند.

تنگی عروق (یعنی تنگی عروق کلیوی ثانویه به دیسپلازی فیبروماسکولار) نیز ممکن است فشارخون بالا ایجاد کند که ممکن است به تنظیم‌کننده‌های دارویی استاندارد پاسخ ندهد.

سایر ضایعات عروقی، به‌ویژه در سیستم عصبی مرکزی، مانند اکتاز عروقی، استنوز، بیماری moyamoya و آنوریسم، بیشتر در بیماران مبتلا به NF1 رخ می‌دهد. به ندرت، آنوریسم عروق کرونر در افراد علامت‌دار یا حتی بدون علامت NF1 شناسایی می‌شود.

قد کوتاه در NF1 رایج است؛ افراد مبتلا اغلب کوتاه‌تر از خواهران و برادران سالم خود هستند.

Macrocephaly در NF1 رایج است و اگر در نوزادان و یا کودکان وجود داشته باشد نباید نگرانی را کنار گذاشت، مگر اینکه مجموعه سری اندازه‌گیری‌های سر، عبور سریع از صدک‌ها را تایید کند.

ناهنجاری‌های Chiari نوع 1 با فراوانی بیشتری در جمعیت NF1 دیده می‌شود.

بلوغ معمولا در یک سن معمول اتفاق می‌افتد، اما بلوغ زودرس با شتاب در رشد ممکن است در تعداد کمی از افراد رخ دهد. هنگامی که بلوغ زودرس وجود دارد، بیمار باید از نظر ضایعه کیاسماتیک که منجر به اختلال در محور هیپوتالاموس هیپوفیز می‌شود، ارزیابی شود.

اپیدمیولوژی نوروفیبروماتوز

تمام نژادها و قومیت‌ها به طور مساوی تحت‌تاثیر قرار می‌گیرند. با این حال، شواهد نشان می‌دهد که خطر ابتلا به گلیومای عصب بینایی در آمریکایی-آفریقایی‌ها کمتر از قفقازها و اسپانیایی‌ها است.

مردان و زنان به‌طور مساوی تحت‌تاثیر این وضعیت اتوزومال غالب قرار می‌گیرند. با این حال، یک مطالعه نشان داد که بیماران زن مبتلا به اپتیک گلیومای مرتبط با NF1 دو برابر بیشتر احتمال دارد به خاطر علائم بینایی تحت تجویز MRI قرار بگیرند و نسبت به همتایان مرد، سه برابر بیشتر احتمال دارد برای درمان ضایعات بینایی تحت درمان قرار بگیرند.

اسکولیوز در دختران جوان نسبت به همتایان مرد ممکن است بسیار شدید باشد.

اگر چه تغییرات ژنتیکی ناشی از NF1 در حاملگی وجود دارد، اما علائم بالینی ممکن است در طول سال‌ها به آرامی ظاهر شود.

تشخیص اغلب در کودکان متولد‌شده از یک والد مبتلا  زودتر انجام می‌شود؛ معیارهای بالینی برای تشخیص، آسان تر انجام می‌شود و پزشک ممکن است بیشتر با این نگرانی تشخیصی احتمالی هماهنگ باشد.

اگر یک فرد در معرض خطر به سن 10 سالگی برسد بدون اینکه معیارهای تشخیصی NF1 را بروز دهد، بعید است که مبتلا باشد.

علل نوروفیبروماتوز

NF1 یک بیماری اتوزومال غالب است که ناشی از کاهش تولید پروتئین نوروفیبرومین است که فرض می‌شود عملکرد سرکوب‌کننده توموری دارد. برای تولید این وضعیت تنها یک ژن NF1 باید حذف شود یا جهش یابد.

ژن NF1 روی بازوی بلند کروموزوم 17 قرار دارد. بیش از 250 نوع جهش منجر به کوتاه شدن پروتئین در افراد مبتلا دیده‌شده‌است. یک فنوتیپ شدیدتر در زیرمجموعه‌ای از بیماران با حذف کامل ژن مشاهده شده‌است.

نقش دقیق نوروفیبرومین به طور کامل درک نشده است، اما بسیاری از اثرات بالینی نشان می‌دهد که این محصول ژن عملکرد متنوعی در بافت‌های مختلف دارد.

جهش در ژن دیگری (SPRED1) در یک زیرمجموعه از بیماران شناخته شده‌است که یک سندرم مانند NF، به نام سندرم Legius ایجاد می‌کند. افراد مبتلا به جهش SPRED1 ممکن است به اشتباه NF1 تشخیص داده‌شوند؛ براساس حضور چندین لکه یcafé-au-lait  و کک‌مک در زیربغل یا کشاله‌ران، اما این بیماران نوروفیبروما یا گره‌های لیش که در بیشتر بالغین مبتلا به NF1 حقیقی یافت می‌شوند را بروز نمی دهند.

NF1 چگونه درمان می‌شود؟

دانشمندان نمی‌دانند چگونه از رشد نوروفیبروم جلوگیری کنند. اغلب برای ازبین‌بردن تومورهایی که علامت‌دار شده‌اند و ممکن است سرطانی شوند، جراحی توصیه می‌شود، و همچنین برای تومورهایی که از نظر زیبایی باعث بدشکلی‌های قابل‌ملاحظه می‌شوند. چندین گزینه جراحی وجود دارد، اما در میان پزشکان هیچ توافق عمومی در مورد اینکه چه زمانی باید جراحی انجام شود یا کدام جراحی بهترین است، وجود ندارد. افراد مبتلا که قرار است جراحی شوند باید به دقت خطرات و مزایای همه‌ی گزینه‌هایشان را ارزیابی کنند ، تا بتوانند تعیین کنند که کدام درمان برای آن‌ها مناسب است. درمان برای نوروفیبروماهایی که بدخیم می‌شوند ممکن است شامل جراحی، پرتوتابی یا شیمی‌درمانی باشد. جراحی، پرتوتابی و/یا شیمی‌درمانی نیز ممکن است برای کنترل یا کاهش اندازه گلیوماهای عصب بینایی مورد استفاده قرار گیرد. برخی از ناهنجاری‌های استخوانی، مانند اسکولیوز، می‌توانند به صورت جراحی اصلاح شوند.

درمان برای سایر شرایط مرتبط با NF1 با هدف کنترل و یا کاهش علائم است. سردرد و تشنج با داروها درمان می‌شوند. از آنجا که کودکان مبتلا به NF1 نسبت به حالت معمول دارای ریسک بالاتری برای اختلال در یادگیری هستند، قبل از ورود به مدرسه، باید یک معاینه عصبی دقیق انجام دهند. هنگامی که این کودکان در مدرسه هستند، معلمان یا والدین که مشکوک به شواهدی از یک یا چند ناتوانی در یادگیری هستند، باید یک ارزیابی شامل آزمون IQ و طیف استاندارد آزمون ها برای ارزیابی مهارت‌های زبانی و فضایی، درخواست کنند.

NF2 چگونه درمان می‌شود؟

NF2 در یک کلینیک تخصصی با یک غربالگری اولیه و ارزیابی پیگیری‌های سالانه ( وحتی در صورتی که بیماری شدید باشد بیشتر) به بهترین شکل مدیریت شود. فن‌آوری‌های تشخیصی پیشرفته، مانند تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI)، می‌تواند تومورهای عصب وستیبولار به کوچکی چند میلی‌متر را نشان دهد. Vestibular schwannoma ها به آرامی رشد می‌کنند، اما می‌توانند به قدری رشد کنند که یکی از اعصاب مغزی هشتم را درگیر کنند، و باعث فشار به ساقه‌مغز و آسیب به اعصاب مغزی مجاور شوند. گزینه‌های جراحی به اندازه تومور و میزان افت‌شنوایی بستگی دارد. هیچ توافق کلی میان پزشکان درمورد اینکه چه زمانی باید جراحی انجام شود یا بهترین گزینه جراحی کدام است، وجود ندارد. افراد مبتلا که قرار است جراحی شوند باید به دقت خطرات و مزایای همه‌ی گزینه‌هایشان را ارزیابی کنند ، تا بتوانند تعیین کنند که کدام درمان برای آن‌ها مناسب است. جراحی برای حذف کل تومور درحالی‌که هنوز کوچک است ممکن است به حفظ شنوایی کمک کند. اگر شنوایی در این عمل جراحی از‌بین‌رفته باشد، اما عصب شنوایی حفظ‌شده باشد، قرار دادن یک cochlear implant (دستگاهی که در گوش داخلی یا حلزون گوش قرار میگیردو سیگنال‌های الکترونیکی را از امواج صوتی به عصب شنوایی پردازش می‌کند) ممکن است گزینه‌ای برای بهبود شنوایی باشد. هرچقدر که تومورها بزرگتر می‌شوند، حفظ شنوایی و عصب شنوایی با جراحی سخت‌تر می‌شود. توسعه ایمپلنت نفوذکننده به قسمت شنوایی ساقه‌مغز (دستگاهی که بخش شنوایی مغز را تحریک می‌کند) می‌تواند به افرادی که شنوایی خود را به طور کامل ازدست‌داده‌اند و عصب شنوایی نیز ندارند کمک کنند که بخشی‌از شنوایی خود را بازیابند. جراحی برای سایر تومورهای مرتبط با NF2 با هدف کنترل یا کاهش علائم است. جراحی همچنین می‌تواند آب‌مروارید و ناهنجاری‌های شبکیه را اصلاح کند.