شکاف‌های دهانی‌صورتی یا اوروفاسیال جزو متداول‌ترین ناهنجاری‌های مادرزادی به شمار می‌روند. شکاف‌های دهانی‌صورتی اغلب به سه نوع لب شکافته (CL)، لب و کام شکافته (CLP) و کام شکافته (CP) طبقه‌بندی می‌شوند. هر یک از این حالات می‌توانند در خط وسط، به صورت جانبی، و حتی مایل، صورت و حفره دهانی نوزاد را درگیر کنند. به طور متوسط، از هر ۵۰۰ تا ۵۵۰ تولد، یک مورد با یکی از انواع شکاف‌های دهانی‌صورتی همراه است. شیوع این ناهنجاری بسته به قومیت، ملیت و وضعیت اجتماعی – اقتصادی، متغیر است. لب و کام شکافته غیرسندرمی، بزرگ‌ترین زیردسته از ناهنجاری‌های جمجمه‌ای – صورتی محسوب می‌شود. CLP غیرسندرمی در ۱.۵ تا ۲.۵ مورد از هر هزار تولد زنده مشاهده می‌گردد. در ایالات متحده، روزانه ۲۰ شیرخوار مبتلا به شکاف‌های دهانی‌صورتی متولد می‌شوند (حدود ۷۵۰۰ مورد مبتلا در هر سال). CLP غیرسندرمی، نوعی از CLP است که بروز آن، علاوه بر عوامل تأثیرگذار ژنتیکی، به عوامل محیطی نی بستگی دارد. این در حالی است که CLP سندرمی، منحصراً از ناهنجاری‌های ژنتیکی ریشه می‌گیرد.
کودکان مبتلا به هر یک از انواع شکاف‌های دهانی‌صورتی، نیاز به چندین عمل جراحی، و اقدامات مراقبتی و درمانی چندتخصصی دارند. میانگین هزینۀ درمان و مراقبتی که یک کودک مبتلا به شکاف لب یا کام در طول حیات خود دریافت می‌کند، معادل با ۱۰۰ هزار دلار است. در صورتی که تمام نوزادانی را که سالانه همراه با این دسته از ناهنجاریها در ایالات متحده متولد می‌شوند را نیز به حساب آوریم، در آن صورت با رقم خیره‌کنندۀ ۷۵۰ میلیون دلار روبه‌رو خواهیم شد. صرف نظر از ناهنجاری جسمانی و هزینۀ درمان آن، این کودکان و خانواده‌هایشان اغلب با مشکلات رو‌حی و روانی عدیده دست و پنجه نرم می‌کنند.
به لطف پیشرفت‌های روزافزونی که در علم ژنتیک پزشکی حاصل شده، و به خصوص فناوری‌های تشخیصی مبتنی بر DNA، امکان تشخیص موارد مبتلا به لب و کام شکافته در جنین، پیش از به دنیا آمدن فرزند، مهیا گشته است. علاوه بر آن، شمار بیش‌تری از موارد مبتلا نیز در زیردستۀ CLP سندرمی طبقه‌بندی می‌شوند. با آن که میزان پایۀ بروز شکاف‌های دهانی‌صورتی از مطالعۀ پیش‌گامانۀ استیگ فوگ اندرسن (Stig fogh Andersen) تاکنون، تغییر چندانی به خود ندیده (۱:۵۰۰ تا ۱:۵۵۰)، اما طبقه‌بندی این رده از ناهنجاریها امروزه با دقت بیش‌تری صورت می‌گیرد. مطالعه‌ای که فوگ اندرسن در سال ۱۹۴۲ بر روی عوامل ژنتیکی دخیل در بروز CLP انجام داد، به پایه‌گذاری یک دستگاه طبقه‌بندی برای انواع CLP انجامید، که مطرح‌ترین شکل طبقه‌بندی به حساب می‌آید. فوگ اندرسن، شکاف‌های دهانی‌صورتی را به دو دستۀ ۱. شکاف لب (به تنهایی و یا همراه با شکاف کام) و ۲. شکاف کام (CP) به تنهایی، طبقه‌بندی می‌کند.
تشخیص صحیح ناهنجاری‌های همراه با شکاف، شالودۀ درمان این نوع از اختلالات به حساب می‌آید. تشخیص صحیح به ما کمک می‌کند بتوانیم مطالعات ژنتیکی و اتیوپاتولوژی را بر روی این ناهنجاریها انجام داده و اقدامات پیش‌گیرانۀ مناسبی را برای جلوگیری از بروز آن‌ها به کار گیریم.
پاتوفیزیولوژی
رویان‌شناسی
در جریان ریخت‌زایی صورت، سلول‌های ستیغ عصبی به ناحیۀ صورت مهاجرت می‌کنند. این سلول‌ها در ادامه، بافت‌های اسکلتی و همبندی صورت، و تمام بافت‌های دندانی – به جز مینای دندان – را تشکیل می‌دهند. لایۀ درون‌رگی (اندوتلیوم) و بافت عضلانی، منشأ میان‌پوستی دارند.
لب فوقانی از زوائد فکی فوقانی و خیشومی داخلی منشأ می‌گیرد. عدم جوش خوردن صحیح این زوائد در هفتۀ پنجم بارداری، در یک سمت و یا هر دو طرف صورت، منجر به بروز لب شکافته می‌شود. لب شکافته (CL) معمولاً در التصاق بین بخش‌های جانبی و مرکزی لب فوقانی، در یک سمت صورت، مشاهده می‌گردد. شکاف به وجود آمده ممکن است تنها لب فوقانی را درگیر کند، و یا این که به فک فوقانی نیز گسترش یافته و کام اولیه را نیز متأثر سازد. (شکاف کام اولیه شامل خود CL، و شکاف آرک یا استخوان آلوئول می‌شود.) در صورتی که جوش خوردن صفحه‌های کام نیز به درستی طی نشود، شکاف لب با شکاف کام (CP) همراه شده و به حالتی می‌انجامد که لب و کام شکافته (CLP) نام دارد.
کام شکافته ناشی از نقص کلی یا جزئی در جوش خوردن صفحه‌های کامی است. این ناهنجاری ممکن است بنا به یکی از دلایل زیر رخ دهد:
- رشد ناکافی صفحه‌های کامی
- عدم حفظ موقعیت افقی در صفحه‌های کامی
- عدم برقراری تماس بین صفحه‌ها
- بروز پارگی در پی جوش خوردن صفحه‌ها
کام ثانویه از زوائد کامی راست و چپ توسعه می‌یابد. فرآیند جوش خوردن صفحه‌های کامی در هفتۀ هشتم بارداری آغاز شده و معمولاً تا هفتۀ دوازدهم ادامه پیدا می‌کند. یکی از فرضیه‌ها بیان می‌دارد که زمان جوش خوردن صفحات کامی دارای نوعی آستانه است، در صورتی که فرآیند جوش خوردن تا این آستانۀ زمانی روی ندهد، جوش خوردن صفحات به یک‌دیگر ناتمام مانده و به کام شکافته منجر می‌شود.
طبقه‌بندی
گروه ناهنجاری‌های دهانی‌صورتی، ناهمگون است. این ناهنجاریها شامل شکاف‌های تیپیک (مانند CL، CP و CLP) و شکاف‌های آتیپیک (مانند شکاف‌های میانی، عرضی، مایل و انواع دیگر از شکاف‌های صورتی) هستند. ممکن است شکاف‌های تیپیک و آتیپیک در قالب ناهنجاری‌های مجزا بروز یابند، به عنوان بخشی از توالی یک نقص اولیه ظاهر شده، و یا این که به صورت ناهنجاری مادرزادی چندگانه (MCA) مشاهده گردند. در ناهنجاری مادرزادی چندگانه، شکاف صورت به صورت جزئی از یک مجموعه نشانگان تکژنی شناخته شده، بخشی از یک ناهنجاری کروموزومی و قسمتی از یک MCA پیچیده با علت نامشخص، ظاهر می‌شود.
سبب‌شناسی
بیش‌تر شکاف‌های دهانی‌صورتی، همانند اکثر ناهنجاری‌های مادرزادی، در اثر تعامل عوامل ژنتیکی و محیطی ایجاد می‌شوند (به تصویر پایین توجه کنید).
سبب‌شناسی ناهنجاری‌های موسوم به لب و کام شکافته.
در چنین مواردی، عوامل ژنتیکی در فرد نوعی آسیب‌پذیری نسبت به بروز شکاف ایجاد می‌کنند. هنگامی که عوامل محیطی (مانند آغازگرها) با یک ژنونیپ آسیب‌پذیر وارد تعامل شوند، در همان مراحل ابتدایی تکامل جنین، شکافی بر روی صورت و یا سقف دهان او شکل خواهد گرفت.
نسبت اثرگذاری عوامل محیطی و ژنتیکی، بسته به جنسیت فرد مبتلا، متغیر است. در موارد مبتلا به لب شکافته و کام شکافته، نسبت اثرگذاری عوامل یاد شده، همراه با افزایش یا کاهش شدت ناهنجاری، و یک‌سویه و یا دوسویه بودن آن، تغییر می‌کند. عوامل ژنتیکی بیش‌ترین اثرگذاری را بر روی نوزادان دختری دارند که به شکاف دوسویه مبتلا هستند. کم‌ترین سهم تأثیر ژنتیک نیز در نوزادان پسر مبتلا به شکاف لب/کام یک‌سویه دیده می‌شود.
بنابراین، مدل موسوم به آستانه چندعاملی کلاسیک (MFT) در زمینۀ آسیب‌پذیری را می‌توان با چهار آستانۀ متفاوت، برای لب و کام شکافته به کار برد.
مدل آستانه چندعاملی در توزیع آسیب‌پذیری نسبت به لب و کام شکافته.
مدل چهار آستانه‌ای چندعاملی در آسیب‌پذیری نسبت به لب و کام شکافته.
این مدل می‌تواند درک ما را از تفاوت‌های مقداری در خطر بازگشت، و هم‌چنین تفاوت‌های اثرگذار بر انتخاب رویکردهای پیشگیرانه برای زیردسته‌های مختلف شکاف‌های دهانی‌صورتی، ارتقا دهد.
به لحاظ تئوری، زیردسته‌ای که کم‌ترین اختلاف را با متوسط جمعیت مبتلا دارد، باید بیش‌ترین میزان شیوع در جمعیت، کم‌ترین مقدار وراثتپذیری، و در نتیجه کم‌ترین خطر بازگشت را دارا باشد. این گزاره با انجام مطالعۀ بزرگ‌مقیاسی بر روی جمعیت سفیدپوستان مبتلا به شکاف‌های دهانی‌صورتی به اثبات رسیده است (به تصویر زیر توجه کنید).
بروز کاهش یافتۀ لب و کام شکافته.
مقدار وراثتپذیری معادل با نسبت بین عوامل ژنتیکی و غیرژنتیکی است. وراثتپذیری برای مواردی از ناهنجاریها که منحصراً در کنترل عوامل ژنتیکی قرار دارند، مقداری برابر با یک دارد، و برای مواردی که تماماً از سوی عوامل محیطی ایجاد شده‌اند، صفر لحاظ می‌شود.
وجود نسبت بزرگ‌تری از عوامل محیطی، نشانگر خطر پایین‌تر بازگشت، و شانس بالاتر برای نتیجه‌بخشی مداخله‌های پیشگیرانه است؛ چرا که تنها عوامل سببی تغییرپذیر برای یک بیماری، همان عوامل محیطی هستند. بنابراین، زیردسته‌ای که نزدیک‌ترین میانگین شیوع را به میانگین شیوع در جمعیت دارد، نوزادان پسر مبتلا به شکاف کام/لب یک‌سویه‌اند. این زیردسته در بین انواع شکاف‌های دهانی‌صورتی رایج‌تر است. خطر بازگشت زیردستۀ مذکور در برادران و خواهران فرزند مبتلا، کم‌ترین بوده، مقدار وراثتپذیری پایین است، و با کارایی بیش‌تری نیز می‌توان از آن پیشگیری به عمل آورد.
شکاف هنگامی ایجاد می‌شود که بخش‌هایی از رویان، به نام زائده، در زمان معین به یک‌دیگر جوش نخورده و فضایی باز بین آن‌ها باقی می‌ماند. زوائد رویانی طوری برنامه‌ریزی شده‌اند که رشد کرده و با پیوستن به هم‌دیگر، بخش‌های گوناگون پیکر رویان را ایجاد کنند. در حالت عادی، این زائده‌ها از طریق مهاجرت و تقسیم سلولی، به یک‌دیگر رسیده و جوش می‌خورند.
به طور کلی، هر عاملی که باعث جلوگیری از رسیدن زوائد به هم‌دیگر شود، می‌تواند به شکل‌گیری شکاف بینجامد. از جمله عوامل دخیل در بروز شکاف می‌توان به مواردی نظیر ممانعت از مهاجرت و یا تقسیم شدن سلول‌های ستیغ عصبی، توقف رشد و نمو بافتی برای مدت‌زمان خاص و یا نابود شدن سلول‌هایی اشاره کرد که از قبل در محل التصاق زوائد حاضرند. هم‌چنین، در صورتی که اپی‌تلیوم پوشانندۀ مزانشیم در زمان معین از طریق مرگ برنامه‌ریزی شده سلولی از بین نرود، جوش خوردن زوائد مزانشیمی با مشکل مواجه می‌شود.
مطالعات مبتنی بر DNA
تمایل گسترده‌ای به شناسایی ژن‌های دخیل در بروز شکاف‌های دهانی‌صورتی، از جانب پژوهشگران مطرح شده است. پیشرفت‌های اخیر در حوزۀ زیست‌شناسی مولکولی مدرن، توسعۀ روش‌های جدید برای دست‌ورزی در ژنوم، و در دسترس قرار گرفتن توالی‌های کامل ژنوم، درک ما را از نقش چندین ژن ویژه‌ای که در تکامل مجموعۀ دهانی‌صورتی رویان دخیل‌اند، ارتقا بخشیده است.
TGF-α اولین ژن کاندیدی است که ارتباط آن با بروز CLP غیرسندرمی در جوامع سفیدپوست نشان داده شده است. لیدرال (Lidral) و همکارانش در یک مطالعه به بررسی نقش ۵ ژن متفاوت (TGF-α ،BCL3 ،DLX2 ،MSX1 و TGF-β3) در جمعیت بزرگی از سفیدپوستان ساکن در آیووا پرداختند.
ژن‌های کاندید دیگری که با CLP غیرسندرمی در ارتباط هستند، عبارتند از: D4S192 ،RARA ،MTHFR ،RFC1 ،GABRB3 ،PVRL1 و IRF6.
MSX1 یکی از ژن‌های کاندیدی است که رد پای آن در شکاف‌های دهانی‌صورتی و ناهنجاری‌های دندان به چشم می‌خورد. تحلیل توالی MSX1 در یک خانوادۀ هلندی مولتی‌پلکس نشان داد که وقوع یک جهش بی‌معنی (Ser104stop) در اگزون شماره ۱ این ژن، منجر به بروز لب و کام شکافته غیرسندرمی در فرزند می‌شود. خانوادۀ مولتی‌پلکس به خانواده‌ای گفته می‌شود که چند نفر از اعضای آن به یک بیماری ژنتیکی مبتلا باشند. بنا بر دیدگاه گروهی از پژوهشگران، بروز این ناهنجاری در موش‌هایی که ژن MSX1 در آن‌ها خاموش شده است، به دلیل ناکافی بودن رشد مزانشیم کامی است.
زوکرو (Zucchero) و همکارانش گزارش داده‌اند که واریانت‌های ژن IRF6 ممکن است عامل بروز ۱۲ درصد از موارد CLP غیرسندرمی باشند؛ به این مفهوم که ژن مذکور، نقشی محوری در ایجاد شکاف‌های دهانی‌صورتی دارد. فراتحلیلی که بر روی اسکن‌های تمام‌ژنومی از مبتلایان به CLP غیرسندرمی، در خانواده‌های فیلیپینی، چینی، هندی و کلمبیایی صورت گرفت؛ شواهد معناداری مبنی بر ارتباط بروز این ناهنجاری با بخش‌هایی از ژنوم ارائه داد، که دربردارندۀ ژن IRF6 بودند.
علاوه بر موارد یاد شده، برهم‌کنش‌های بین ژنی نیز در سبب‌شناسی CLP مورد بررسی قرار گرفته‌اند. نوعی تأثیر متقابل پیچیده بین چندین ژن وجود دارد که در آن، هر یک از ژن‌های دخیل، خطر بروز شکاف را به میزان کمی افزایش می‌دهد. Jugessur و همکارانش گزارش کرده‌اند که واریانت‌های TGF-α در کودکان هوموزیگوت برای آلل A4 از ژن MSX1، اثر شدیدی دارند. آلل مذکور دارای ۹ تکرار CA است.
بررسی برهم‌کنش‌های بین ژن با محیط، هم‌چنان در مراحل اولیۀ کار قرار دارد. نتایج مطالعاتی که بر روی نقش استعمال سیگار در بروز جهش در ژن‌های TGF-α و MSX1 انجام شده، حاکی از این بوده است که این جایگاه‌های ژنی نسبت به آثار سوء ناشی از مصرف سیگار توسط مادر، آسیب‌پذیر هستند. آنزیم‌های فعال در مسیر متابولیسم فولات، مانند متیلن‌تتراهیدوفولات ردوکتاز (MTHFR)، به همراه RFC1، در دستۀ ژن‌های کاندیدی قرار می‌گیرند، که اثر مثبت دریافت مکمل‌های فولات در کاهش جلوگیری از بروز CLP غیرسندرمی را تأیید می‌کنند. فولات یا ویتامین ۹B نقش حائز اهمیتی در سبب‌شناسی نقایص لوله عصبی دارد.
بیش از ۳۰ جایگاه ژنی در سرتاسر ژنوم انسان، به عنوان جایگاه‌های کاندید شدیداً آسیب‌پذیر در بروز شکاف‌های دهانی‌صورتی معرفی شده‌اند. قطعی‌ترین ژن‌های کاندید عبارتند از:
- MSX1 در (4p16.1)
- TGFA در (2p13)
- TGFB1 در (19q13.1)
- TGFB2 در (1q41)
- TGFB3 در (14q24)
- RARA در (17q12)
- MTHFR در (1p36.3)
ژن TGF-β3، با توجه به داده‌هایی که از مطالعه بر روی موش‌ها به دست آمده، به عنوان یک کاندید قوی در ایجاد شکاف، مطرح شده است. به طور کلی، کام‌زایی در موش‌ها معادل همین فرآیند در انسان بوده و ژن‌های مشابهی نیز در هر دو گونه در پیش‌برد آن نقش دارند. کارتینن (Kaartinen) و همکارانش نشان دادند که موش‌های فاقد پپتید TGF-β3، به کام شکافته مبتلا می‌شوند. به علاوه، دریافت این پپتید از منابع خارجی (به صورت برون‌زاد) ممکن است نقشی در القای اتصال صفحه‌های کامی در رویان مرغ داشته باشد. البته، شکاف کام یکی از خصوصیات عادی در مرغ‌ها به شمار می‌رود.
در مورد انسان، مطالعات ارتباطی که بین ژن TGF-β3 و لب/کام شکافته غیرسندرمی انجام شده، با نتایج ضد و نقیضی همراه بوده است. لیدرال و همکارانش در پی انجام یک مطالعۀ موردی – شاهدی بر روی جمعیت فیلیپینی، گزارش دادند که از مشاهدۀ ارتباط بین واریانت جدیدی از TGF-β3 با لب/کام شکافته، ناتوان بوده‌اند. در یک مطالعۀ دیگر، تانابی (Tanabe) و همکارانش به تجزیه و تحلیل نمونه‌های DNA از ۴۳ بیمار ژاپنی پرداختند، و نتایج حاصل را با داده‌های جمع‌آوری شده از ۷۳ شاهد مقایسه نمودند. این مطالعه بر روی چهار ژن کاندید، از جمله TGF-β3، صورت گرفته بود. مطالعۀ تانابی نیز هیچ‌گونه تفاوت معناداری بین واریانت‌های TGF-β3 در بیماران و گروه شاهد گزارش نکرد.
از سوی دیگر، مطالعات موردی – شاهدی دیگر و اسکن‌های ژنوم بعدی، نقشی برای TGF-β3 در ایجاد شکاف قائل شده‌اند. بیتی (Beaty) و همکارانش به بررسی نشانگرها در ۵ ژن کاندید بین ۲۶۹ گروه سه‌تایی از والدین و فرزند مبتلا به شکاف دهانی‌صورتی غیرسندرمی آن‌ها پرداختند. ۸۵ درصد از پروبندهای شرکت‌کننده در مطالعه، سفیدپوست بودند. پروبند (proband) یا سردودمان به شخصی اطلاق می‌شود که دچار یک اختلال بوده، و در مطالعات ژنتیکی به عنوان مورد پایه از وی استفاده می‌شود. نشانگرهای موجود در دو مورد از ۵ ژن کاندید (TGF-β3 و MSX1) شواهد منسجمی از به‌هم‌پیوستگی و عدم تعادل ناشی از به‌هم‌پیوستگی ارائه دادند.
به طور مشابه، ویرا (Vieira) و همکارانش سعی کردند اعوجاج انتقال ژن‌های MSX1 و TGF-β3 را در ۲۱۷ گروه دو نفری از مادر و فرزندان اهل آمریکای جنوبی، بررسی نمایند. اعوجاج انتقال (transmission distortion) عبارت است از انحراف ژن از قواعد توارث مندلی در انتقال از والد به فرزند.
کیم (Kim) و همکارانش در یک مطالعه بر روی جمعیت کره‌ای، گزارش دادند که آلل G در پلی‌مورفیسم SfaN1 ژن TGF-β3، با خطر افزایش یافتۀ ابتلا به لب/کام شکافته غیرسندرمی همراه است. جمعیت مورد مطالعه متشکل از ۲۸ مورد بیمار مبتلا به لب شکافته غیرسندرمی، همراه یا در غیاب کام شکافته، و ۴۱ شاهد سالم بود.
در سال ۲۰۰۴، مارازیتا (Marazita) و همکارانش فراتحیلی بر روی ۱۳ اسکن ژنومی از ۳۸۸ خانوادۀ مولتی‌پلکس ترتیب دادند که به لب/کام شکافته ابتلا داشتند. این خانواده‌ها از ۷ جمعیت متنوع انتخاب شدند که روی هم رفته از ۲۵۵۱ فرد با ژنوتیپ مجزا تشکیل شده بودند. این فراتحلیل موفق به شناسایی چندین ژن بر روی ۶ ناحیۀ کروموزومی متفاوت شد. یکی از این ناحیه‌ها ژن TGF-β3 را در بر داشت.
در یک مطالعۀ دیگر، نمونه‌های خون از ۲۰ خانوادۀ ژاپنی مبتلا به لب/کام شکافته غیرسندرمی به کمک تکرارهای CA از ژن TGF-β3 به عنوان نشانگر پلی‌مورفیک، مورد ارزیابی قرار گرفتند. بر اساس نتایج حاصل از این مطالعه، پژوهشگران چنین نتیجه‌گیری کردند که یا خود ژن TGF-β3 و یا توالی DNA مجاور آن، ممکن است در بروز لب و کام شکافته نقش داشته باشند.
پژوهشی که از سوی ایچیکاوا (Ichikawa) و همکارانش انجام شد، به بررسی ارتباط بین لب/کام شکافته با ۷ ژن کاندید (TGF-β3، DLX3، PAX9، CLPTM1، TBX10، PVRL1 و TBX22) در یک جمعیت ژاپنی پرداخت. نمونه مورد مطالعه متشکل از ۱۱۲ بیمار همراه با والدین خود، و ۱۹۲ شاهد بود. هم تجزیه و تحلیل موردی – شاهدی مبتنی بر جمعیت و هم آزمون عدم توازن در انتقال (TDT) به کار گرفته شدند.
نتایج این پژوهش نشان داد که ارتباط معنی‌داری بین چندریختی‌های تک نوکلئوتید موجود در ژن TGF-β3 با لب/کام شکافته غیرسندرمی وجود دارد. rs2300607 یکی از این چندریختی‌های تک نوکلئوتید (SNP) است. با این که rs2300607 به تنهایی تفاوت معنی‌داری بین بیماران و شاهدین نداشت، اما ارتباط معناداری بین هاپلوتیپ A/A از rs2300607- rs2268625 و لب/کام شکافته گزارش گردید. پژوهشگران به این نتیجه رسیدند که ارتباط مثبتی بین ژن TGF-β3 و لب/کام شکافته در بیماران ژاپنی وجود دارد.
بو (Bu) و همکارانش شواهدی مبنی بر وجود ارتباط بین CLP غیرسندرمی و SNPهای موجود در FOXF2 ارائه داده‌اند.
چندین نمونه از ریزتظاهرات شکاف‌های دهانی‌صورتی مورد مطالعه قرار گرفته، و ارتباط بین چند ژن کاندید دیگر با این ناهنجاری‌های جزئی و دارای ارزش بالینی کم، مطرح گشته است.
ارتباط بین ژن‌های کاندید با لب/کام شکافته غیرسندرمی در بعضی از جمعیت‌ها غیرمنسجم می‌باشد. این ممکن است به این معنی باشد برهم‌کنش‌های ژن – محیط تنها برای تعدادی از جمعیت‌ها لحاظ شده است.
شناسایی عوامل مؤثر در سبب‌شناسی لب/کام شکافته غیرسندرمی، اهمیت بالایی در پیشگیری، تنظیم طرح درمان و آموزش دارد. با افزایش شمار زوج‌هایی که به عنوان بخشی از برنامه تنظیم خانواده خود به مشاورین ژنتیک مراجعه می‌کنند، آگاهی یافتن از ژن‌های تأثیرگذار در ایجاد شکاف‌های دهانی‌صورتی، اهمیتی دوچندان پیدا کرده است.
همه‌گیرشناسی
داده‌های گزارش شده در مورد بسامد شکاف‌های دهانی‌صورتی، بسته به پژوهشگر و کشور مبدأ، متغیر است. به طور کلی، تمامی انواع تیپیک شکاف‌های دهانی‌صورتی با بسامد یک مورد در هر ۵۰۰ تا ۵۵۰ تولد زنده، در جمعیت‌های سفیدپوست بروز می‌یابد. هر چند در آمار اغلب از بسامد تجمعی CL، CP و CLP استفاده می‌شود؛ اجتماع‌گیری از بسامد بروز دو زیردستۀ لب/کام شکافته و کام شکافته به تنهایی، که از نظر سبب‌شناسی با یک‌دیگر تفاوت دارند، نمایان‌گر تورش از نوع طبقه‌بندی نادرست است – درست مثل آن که مواردی از لب/کام شکافته را که با سایر ناهنجاریها همراهی دارند، در کنار انواع CLP طبقه‌بندی کنیم.
نسبت جنسی در بیماران مبتلا به CLP متغیر است. در سفیدپوستان، لب شکافته، و لب و کام شکافته بیش‌تر نوزادان پسر را درگیر می‌کنند. کام شکافته نیز به طور معناداری بیش‌تر در نوزادان دختر دیده می‌شود. در مورد لب/کام شکافته، نسبت جنسی با شدت ناهنجاری و سوگیری شکاف، تغییر می‌کند. مطالعۀ بزرگی که بر روی ۸۹۵۲ مورد شکاف دهانی‌صورتی در جوامع سفیدپوست صورت گرفت، به این نتیجه رسید که نسبت جنسی (مرد به زن) بین ۱.۵۹:۱-۱.۵ برای لب شکافته، ۲.۰۷:۱-۱.۹۸ برای لب و کام شکافته، و ۰.۷۴:۱-۰.۷۲ برای کام شکافته، متغیر است.
شیوع انواع شکاف‌ها در میان نژادهای گوناگون، متفاوت است. کم‌ترین میزان شیوع در سیاه‌پوستان دیده می‌شود. شیوع بالایی از لب/کام شکافته در جمعیت ژاپنی گزارش شده است. بیش‌ترین میزان شیوع نیز متعلق به بومیان آمریکای شمالی است.
در مقابل، هیچ‌گونه تفاوتی در بین نژادهای گوناگون برای کام شکافته (به تنهایی) گزارش نشده است. شیوع کام شکافته بین شیرخواران سیاه و سفیدپوست، و یا شیرخواران ژاپنی و اروپایی‌الاصل ساکن هاوایی، تفاوت معنی‌داری ندارد. از دیدگاه لک (Leck)، چنین یافته‌هایی حاکی از ناهمگونی بالاتر کام شکافته در سبب‌شناسی، نسبت به لب/کام شکافته، است. بدون شک، روش‌های اثبات و معیارهای طبقه‌بندی در نمودارهای شیوع تأثیرگذار هستند.
در یک مطالعۀ مبتنی بر جمعیت بزرگ، ۴۴۳۳ مورد از کودکان مبتلا به شکاف‌های دهانی‌صورتی، شیوع لب/کام شکافته غیرسندرمی در هنگام تولد برابر با ۰.۷۷ مورد در هر ۱۰۰۰ تولد (۰.۲۹ برای لب شکافته و ۰.۴۸ برای کام شکافته) گزارش گردید. شیوع کام شکافته غیرسندرمی (به تنهایی) نیز برابر با ۰.۳۱ مورد در هر ۱۰۰۰ تولد اعلام شد.
شیوع شکاف‌های دهانی‌صورتی.
در همین مطالعه، خطر تولد با لب/کام شکافته در بین نوزادان زنان چینی که در خارج از ایالات متحده به دنیا آمده بودند، نسبت به نوزادانی از مادران چینی که در داخل ایالات متحده زاده شده بودند، پایین‌تر بود. با این حال، خطر تولد با این ناهنجاری برای نوزادان مادران فیلیپینی که در خارج از ایالات متحده به دنیا آمده بودند، نسبت به همتایان خود که در داخل این کشور زاده شده بودند، بالاتر بود. در مورد کام شکافته، شیوع کم‌تری از این ناهنجاری بین سیاه‌پوستان و جوامع آمریکای لاتین، نسبت به سفیدپوستان، گزارش شده است. خطر ابتلا به کام شکافته در بین فیلیپینی‌هایی که در خارج از ایالات متحده متولد شده‌اند، نسبت به فیلیپینی‌های متولد آمریکا، بالاتر است. چنین تفاوت‌هایی در شیوع، نمایان‌گر تأثیری است که عوامل محیطی و ژنتیکی می‌توانند در ایجاد شکاف‌های دهانی‌صورتی داشته باشند.
عوامل ژنتیکی تأثیرگذار (مانند ژن‌های دخیل در سبب‌شناسی شکاف‌های دهانی‌صورتی غیرسندرمی) از نسلی به نسل بعد منتقل شده، و خطر بالاتری برای ابتلا به چنین ناهنجاری‌هایی را در فرزندان ایجاد می‌کنند. خطر بازگشت ناهنجاری نیز با در نظر گیری نسبت عوامل ژنتیکی و غیرژنتیکی، متغیر است. در مورد لب/کام شکافته، مدل فرضی چهار – آستانه‌ای، هم‌ارزی نزدیکی با تفاوت‌های موجود در خطر بازگشت دارد.
از دیدگاه بالینی، دو عامل زیر، بیش‌ترین اهمیت را در ارزیابی خطر بازگشت لب/کام شکافته دارند:
- جنسیت افراد (بیمار و فردی که در معرض خطر است)
- شدت ناهنجاری در بیمار (یک‌سویه یا دوسویه بودن ناهنجاری)
کم‌ترین خطر بازگشت برای لب/کام شکافته در زیردسته‌ای از بیماران مرد با شکاف یک‌سویه دیده می‌شود. در همین زیردسته نیز، کم‌ترین خطر بازگشت به خواهران بیماران و دختران پدران مبتلا به شکاف یک‌سویه تعلق دارد. بیش‌ترین خطر بازگشت لب/کام شکافته در زیردسته‌ای از بیماران زن مبتلا به شکاف دوسویه مشاهده می‌شود.
خطر بازگشت لب شکافته با همراهی یا بدون کام شکافته.
بالاترین و پایین‌ترین خطر بازگشت لب شکافته با همراهی یا بدون کام شکافته.
خطر بازگشت کام شکافته تنها به جنسیت وابسته است. بیش‌ترین مقدار این خطر برای دختران پدران مبتلا به کام شکافته، و کم‌ترین مقدار آن نیز برای پسران مادرانی است که دارای کام شکافته‌اند.
خطر بازگشت کام شکافته.