سندرم پرادرویلی ((Prader-Willi syndrome (PWS) اختلالی چند سیستمی ژنتیکی است که با ویژگی‌های بی‌حالی، تن عضلانی کاهش‌یافته(هیپوتونیا)، قدرت مکیدن ضعیف و مشکلات تغذیه‌ای با افزایش وزن و رشد ناچیز و کمبود سایر هورمون‌ها در دوران نوزادی مشخص می‌شود. ویژگی‌های این اختلال در دوران کودکی شامل کوتاهی قد، اندام‌های تناسلی کوچک و اشتهای بیش از حد است. افراد مبتلا بعد از اتمام غذا احساس سیری نمی‌کنند. مداخله نکردن در مصرف بیش از حد غذا می‌تواند منجر به چاقی تهدیدکننده‌ی زندگی شود. فشار غذایی نیازمند نظارت مستمر است. فرد مبتلا به چاقی شدید ممکن است دارای ریسک بالای ابتلا به نارسایی قلبی، آپنه خواب، دیابت، مشکلات تنفسی و سایر بیماری‌های جدی باشد که می‌توانند منجر به عوارض تهدیدکننده‌ی زندگی شوند. همه‌ی افراد مبتلا به PWS دارای برخی اختلالات شناختی هستند که از هوش نرمال کم با ناتوانی در یادگیری تا ناتوانی‌های ذهنی خفیف تا متوسط را شامل می‌شود. مشکلات رفتاری شایع هستند که می‌توانند شامل کج‌خلقی، اختلال وسواس فکری-عملی و کندن پوست باشند. نقاط عطف رشد حرکتی و تکامل زبانی اغلب به تاخیر می‌افتد. PWS به علت ناهنجاری‌هایی است که در ژن‌های خاصی در بازوی بلند پروگزیمال کروموزوم 15 زمانی که از کروموزوم 15 پدری حذف می‌شود، رخ می‌دهد. بنابراین، اختلال ژنومی است که بستگی دارد که کروموزومی که منجر به نقص کروموزومی در فرزند می‌شود، از کدام یک از والدین منتقل شده باشد. این ناهنجاری‌ها معمولا حاصل خطاهای تصادفی در رشد تخمک یا اسپرم هستند، اما گاهی ارثی می‌باشند.
در سال 1956 در متون پزشکی توضیح داده شده است که PWS اولین اختلالی است که تاییدشده ناشی از خطاهای نقش‌پذیری می‌باشد. شایع‌ترین علت ژنتیکی چاقی تهدیدکننده‌ی زندگی کودکان است. این اختلال بعدها به عنوان هیپوگنادیسم(hypogonadism)، هیپوتونیا(hypotonia)، (hypomentia) و چاقی(obesity) شناخته شد. (HHHO)
پاتوفیزیولوژی
سندرم پرادرویلی اولین اختلال انسانی مرتبط با نقش‌پذیری ژنومی است. در این نوع اختلالات، ژن‌ها براساس والد منشا به‌طور متفاوتی بیان می‌شوند. یک کانون نقش‌پذیری در 15q11-13 شناسایی شده است؛ بیان ژن ممکن است توسط متیلاسیون DNA در محل سیتوزین تنظیم شود. سندرم پرادرویلی ناشی از حذف ژنوم نقش‌پذیر در لوکوس 15q11.2-13 پدری است. حذف ژنوم مادری در 15q11.2-13 منجر به سندرم آنجلمن (Angelman syndrome) می‌شود.
اکثر موارد سندرم پرادرویلی که شامل حذف، جابه‌جایی نامتعادل و دیزومی تک والدی (مادری) فردی (sporadic) هستند. دوقلوهای تک تخمی هردو مبتلا می‌شوند. تقریبا 70 درصد از موارد سندرم پرادرویلی ناشی از حذف باند 15q11-13 روی کروموزوم 15 است. دیزومی تک والدی مادری ناشی از عدم تفکیک کروموزومی، 28 درصد از موارد سندرم پرادرویلی را تشکیل می‌دهد. کمتر از یک درصد بیماران دارای جهش‌هایی هستند که باعث جدایی کانون نقش‌پذیری می‌شود که خطر عود را دربرمی‌گیرد. Buiting و همکارانش نشان دادند که حذف‌هایی که محدود به کانون نقش‌پذیری هستند ممکن است ناشی از ناتوانی در ویرایش نقش‌پذیری منتقله از مادر در طول اسپرماتوژنز باشد.
ژن‌های متعددی در ناحیه 15q11.2-13 وجود دارد؛ از جمله ژن SNRPN، ژن P (اکولوکوتانئوس آلبینیسم نوع 2)، ژن UBE3A (کدکننده‌ی لیگاز پروتئین ubiquitin درگیر در turnover پروتئین داخل سلولی) و ژن necdin (کدکننده‌ی پروتئین هسته‌ای که به‌طور انحصاری در مغز متمایزشده‌ی موش بیان می‌شود). جهش‌های مرتبط با ژن UBE3A مادری منجر به سندرم آنجلمن می‌شود.
گزارشی از Butler و همکارانش نشان داد که افراد مبتلا به سندرم پرادرویلی دچار کاهش عملکرد میتوکندری، با تنفس پایه و حداکثر ظرفیت تنفسی است و تنفس مرتبط با آدنوزین تری‌فسفات (ATP) بین بیماران مبتلا به سندرم پرادرویلی و افراد سالم در مطالعه به‌طور قابل توجهی فرق دارد.
نقش یافت‌شده‌ی گرلین در اختلال سیری در سندرم پرادرویلی موضوع تحقیقات در حال انجام است. در سال 2002، Cummings و همکارانش افزایش قابل توجه سطح گرلین (4.5 برابر بیشتر) را در مبتلایان به سندرم پرادرویلی گزارش کردند.
Haqq و همکارانش بهبود سطح گرلین بعد از تزریق octreotide، اما عدم بهبود قابل توجه در سرکوب سطح گرلین بعد از غذا را گزارش کردند. Goldstone و همکارانش، پس از اصلاح هایپوانسولینمیا نسبی، افزایش 1.3 تا 1.6 برابری سطح گرلین ناشتا و افزایش 1.2 تا 1.5 برابری سطح گرلین بعد از غذا را در بزرگسالان مبتلا به سندرم پرادرویلی گزارش کردند.
اپیدمیولوژی
فراوانی
ایالات متحده
اکثر موارد سندرم پرادرویلی فردی (sporadic) هستند. Burd و همکارانش گزارش کرده‌اند که میزان شیوع یک در هر 16062 نفر جمعیت است. Butler میزان شیوع یک در هر 25 هزار نفر جمعیت را گزارش کرده است.
بین‌المللی
سندرم پرادرویلی از سراسر دنیا گزارش شده است. طیف میزان شیوع برای سندرم پرادرویلی از یک در هر 8 هزار نفر در روستاهای سوئد تا یک در هر 16 هزار در ژاپن غربی گزارش شده است. با وجود یافته‌هایی که میزان شیوع را در ایالات متحده یک در هر 52 هزار نشان می‌دهند، Whittington و همکارانش تخمین می‌زنند که میزان شیوع واقعی بیشتر است و یک در هر 45 هزار نفر می‌باشد.
مرگ و میر
عوارض ناشی از چاقی (مانند لغزش اپی‌فیز بزرگ فمور، آپنه خواب، بزرگی بطن راست به علت بیماری‌های ریوی و دیابت نوع دو) و مشکلات رفتاری نقش عمده را در مرگ و میر و ناراحتی‌های مبتلایان سندرم پرادرویلی دارند. Lamb و همکارانش پیشرفت زودرس آترواسکلروز با بیماری عروق کرونری شدید در بیمار 26 ساله مبتلا به سندرم پرادرویلی، مرض چاقی و دیابت غیروابسته به انسولین را گزارش کرده‌اند.
Wharton و همکارانش گروهی از 6 بیمار مبتلا به سندرم پرادرویلی با تورم گاستریک (معده‌ای) حاد با تقدم علائم گاستروانتریت توصیف کردند. نیمی از بیماران به سرعت تا تورم گاستریک شدید و نکروز معده پیش رفتند. یکی از بیماران به دلیل سپسیس شدید و انعقاد منتشر داخل عروقی فوت کرد. تورم گاستریک در دو نفر از کودکان خود به خود بهبود یافت. در دو نفر از بیماران گاسترکتومی انجام گرفت؛ در یکی از آن‌ها گاسترکتومی جزئی و دیستال بود، در حالی که در دیگری با دئودنکتومی جزئی و پانکراتکتومی همراه بود. یک سری اتوپسی انجام شده توسط Stevenson و همکارانش پارگی و نکروز معده را به عنوان علت تاییدشده‌ی مرگ در سه درصد مبتلایان به سندرم پرادرویلی با چهار مورد دیگر مشکوک به نکروز معده نشان داده است.
در گروهی از 152 بیمار مبتلا به سندرم پرادرویلی، حوادث خفگی به عنوان علت مرگ 7.9 درصدشان گزارش شده است.
در گروهی دیگر از بیماران شامل هشت کودک و دو بزرگسال که دچار مرگ ناگهانی شدند و سه نفر از کودکان دارای غده آدرنال کوچک بودند، بیشتر شک و تردیدها در جهت نارسایی آدرنال بود. مطالعات بعدی فراوانی نارسایی آدرنال را که توسط این نویسندگان ارائه شده بود و معتقد بودند بازرخداد آن نادر است، مورد بررسی قرار دادند.
Manzardo و همکارانش با ارزیابی 40 ساله مرگ و میر ناشی از سندرم پرادرویلی، افزایش بقای قابل ملاحظه‌ای را در مبتلایان به سندرم پرادرویلی با توجه به مشکلات مرتبط با قلب و عروق و دستگاه گوارش یافتند. محققان گفتند که تغییر احتمالا نتیجه‌ی تشخیص زودهنگام و مداخلات پیشگیرانه برای جلوگیری از مرض چاقی است.
نژاد
تفاوت‌هایی در میزان شیوع بین گروه‌های نژادی گزارش نشده است. با این حال، در بررسی 10 بیمار سیاه‌پوست مبتلا به سندرم پرادرویلی، Hudgins و همکارانش (1998) نشان دادند که ویژگی‌های بالینی در بیماران سیاه‌پوست متفاوت از بیماران سفیدپوست می‌باشد. در بیماران سیاه‌پوست رشد کمتر تحت تاثیر قرار می‌گیرد، طول دست‌ها معمولا طبیعی است و صورت‌ها کمتر تیپیک می‌باشد.
جنسیت
سندرم پرادرویلی ناشی از حذف نسخه پدری در بازوی پروگزیمال کروموزوم 15 در ناحیه 15p11-13 است. تفاوت در میزان شیوع بین جنس‌های مختلف گزارش نشده است.
سن
سندرم پرادرویلی اختلالی ژنتیکی با پیامدهایی در طول عمر می‌باشد.
علل
- سندرم پرادرویلی ناشی از حذف نسخه پدری کروموزوم 15q11.2-13 است.
- اکثر موارد سندرم پرادرویلی فردی است. در بیش از 70 درصد بیماران نسخه پدری حذف شده است. تقریبا 25 درصد از بیماران دارای دیزومی تک والدی مادری در کروموزوم 15 هستند. باقی بیماران با این اختلال دارای جابه‌جایی یا تغییر ساختاری دیگر در کروموزوم 15 هستند.
- بیشتر تظاهرات سندرم پرادرویلی مربوط به اختلال عملکرد هیپوتالاموس است.
وراثت
اکثر موارد سندرم پرادرویلی ارثی نیستند، به ویژه آن‌هایی که ناشی از حذف در کروموزوم 15 پدری و دیزومی تک والدی مادری هستند. این تغییرات ژنتیکی حاصل خطاهای تصادفی در طول تشکیل سلول‌های جنسی (تخمک و اسپرم) یا تکامل اولیه جنین می‌باشند. افراد مبتلا معمولا سابقه اختلال در خانواده ندارند.
به ندرت تغییرات ژنتیکی مسئول سندرم پرادرویلی می‌توانند به ارث برسند. برای مثال، ممکن است برای تغییرات ژنتیکی که به‌طور غیرطبیعی ژن‌ها را در کروموزوم 15 پدری غیرفعال می‌کند، از یک نسل به نسل بعدی منتقل شود.
درمان
درمان PWS بستگي به علائم خاصي دارد كه در هر فرد ظاهر می‌شود. مداخله‌ی زودهنگام و حفظ دقيق درمان می‌تواند به‌طور چشمگيري سلامت كلي و كيفيت زندگي مبتلايان به سندرم پرادرويلي و خانواده‌هايشان را بهبود بخشد. درمان ممكن است نيازمند تلاش‌هاي هماهنگ گروهي از متخصصان باشد. ژنتيك‌شناس باليني، متخصص اطفال، ارتوپديست، اندوكرينولوژيست، گفتار تراپيست، روانشناس، متخصص تغذيه و ساير متخصصان سلامت ممكن است نياز داشته باشند مرتبا و به‌طور جامع براي درمان كودك برنامه‌ريزي كنند. مشاوره ژنتيكي ممكن است براي مبتلايان و خانواده‌شان به منظور بررسي بيشتر شرايط، تهيه اطلاعات و اعلام ريسك بازرخداد سودمند باشد. شدیدا به والدين توصيه مي‌شود كه تكنيك‌هاي والديني مناسب را در ارتباط با مسائل رفتاري و تغذيه مبتلايان به PWS را برعهده بگيرند؛ مانند ارتباطات تحصيلي براي پيش‌آگهي بهتر.
روش‌هاي درماني خاص و مداخلات ممكن است متغير باشند، به فاكتورهاي بسياري بستگي دارد؛ از جمله شدت بيماري، وجود يا عدم وجود علائم خاص، سن و وضعيت كلي فرد مبتلا و ساير موارد. تصميمات درباره‌ي پرهيز دارويي خاص يا درمان بايد توسط پزشك و ساير اعضاي گروه حفظ سلامت با مشورت دقيق بر پايه‌ي موارد خاص فرد مبتلا گرفته شود؛ بررسي كامل فوايد و خطرات بالقوه شامل عوارض جانبي احتمالي، اثرات طولاني‌مدت، اولويت‌هاي بيمار و ساير فاكتورهاي مناسب. در نوزادان ممكن است تغذيه به وسيله‌ي لوله‌ي گاواژ يا تغذيه پستاني خاص به منظور اطمينان از كسب تغذيه كافي مورد استفاده قرار گيرد. تغذيه از طريق گاواژ روشي است كه در آن لوله‌ي كوچك و باريكی از طريق بيني و دهان براي تغذيه مستقيم نوزاد تازه متولد شده كه مشكلات تغذيه‌اي دارد، به معده فرستاده مي‌شود.
درمان هيپوگناديسم در پسران با تستوسترون يا گنادوتروپين كوريونيك انساني ممكن است در طول دوران نوزادي مفيد باشد، اندازه‌ي اندام‌هاي تناسلي را به‌طور بالقوه افزايش دهد يا نزول بيضه‌ها به درون اسكروتوم را هنگام وجود كريپتوركيديسم منجر شود. اگرچه گاهي ممكن است كريپتوركيديسم به صورت خودبه‌خودي يا با هورمون‌درماني رفع شود، اما اكثر پسران ممكن است به جراحي نياز داشته باشند.
همچنين، درمان با هورمون رشد كه مي‌تواند به افزايش قد، تقويت بدن ضعيف، تحرك و عملكرد تنفسي، كاهش چربي بدني و در نهايت بهبود كيفيت زندگي كمك كند، برای مبتلايان PWS سودمند است. برخي مطالعات نشان داده‌اند كه درمان با هورمون رشد ممكن است تكامل و رفتار را بهبود بخشد. در ژوئن ٢٠٠٠، سازمان غذا و دارو (FDA) استفاده از هورمون رشد انساني را براي درمان كودكاني كه ابتلا به PWS از نظر ژنتيكي اثبات شده و شواهد كمبود رشد دارند را تاييد كرده است. مطالعات نشان داده‌اند هرچه درمان با هورمون رشد زودتر شروع شود سودمندي بيشتر است و اين درمان مي‌تواند از دو تا سه ماهگي شروع شود. نشان داده‌شده‌است كه درمان با هورمون رشد ظاهر صورت و كل ساختمان بدني را بهبود مي‌بخشد. چارت تكامل رشدي استاندارد براي PWS با يا بدون درمان با هورمون رشد رسم شده‌است و مي‌تواند براي كنترل پارامترهاي رشد در سن خاصي از مبتلايان PWS مورد استفاده قرار گيرد. توصيه مي‌شود افراد مبتلا براي تشخيص و درمان آپنه خواب انسدادي، قبل از شروع درمان با هورمون رشد در هنگام خواب تحت مطالعه قرار گيرند، زيرا برخي گزارشات ارتباطي بين مرگ زودرس و درمان با هورمون رشد را در برخي افراد مبتلا به PWS نشان مي‌دهند (مانند آن‌هايي كه داراي هيپوتونيا بسيار محسوس، چاقي و مشكلات قلبی و تنفسی قبلي هستند). با این حال، محققان دیگر ابراز تردید کرده‌اند که آیا درمان با هورمون رشد نقش مستقیمی در این نمونه‌ها دارد، اما بهتر است تصمیم‌گیری درمورد درمان با هورمون رشد در مبتلایان به PWS، بعد از مشورت با اندوکرینولوژیست کودکان بعد از بررسی در هنگام خواب و ارزیابی نارسایی غده آدرنال انجام گیرد.
کودکان مبتلا به PWS نیازمند مداخلات زودهنگام برای ارزیابی و درمان مسائل مربوط به مهارت‌های حرکتی، ناتوانی ذهنی و تکامل گفتار و زبان هستند. مداخلات زودهنگام ممکن است شامل درمان فیزیکی و حرفه‌ای، آموزش ویژه و گفتاردرمانی باشد. برنامه آموزشی فردی باید در هنگام شروع مدرسه فراهم شود. رفتاردرمانی و در برخی موارد، داروهای روانگردان از جمله مهارکننده‌های خاص بازجذب سروتونین ممکن است برای کنترل رفتار سخت و سایکوز مفید باشد.
کودکان باید معاینه چشمی شوند تا از نظر اختلالات چشمی که به‌طور بالقوه با PWS مرتبط هستند، از جمله استرابیسم، و قدرت بینایی ارزیابی شوند. همچنین کودکان باید از نظر دیسپلازی استخوان هیپ و اسکولیوز بررسی شوند. ارزیابی و درمان اختلال خواب نیز توصیه می‌شود. برخی محققان توصیه می‌کنند که همه‌ی افراد مبتلا به PWS از نظر هیپوتیروئیدی (با میزان بروز بالا در مبتلایان PWS) و نارسایی مرکزی آدرنال بررسی شوند.
در دوران کودکی برنامه‌ای شامل رژیم غذایی کم کالری، ورزش منظم و نظارت دقیق بر مصرف و دسترسی به غذا تهیه شود. نظارت دقیق بر مصرف غذا باید براساس قد، وزن و شاخص توده بدنی (BMI) باشد. چنین برنامه‌ای باید قبل از علائم چاقی شروع شود تا از پیشرفت آن جلوگیری شود. محدود کردن دسترسی به غذا نیازمند کابینت و یخچال قفلی است. برخی افراد ممکن است به مکمل‌های ویتامینی، به ویژه کلسیم و ویتامین D نیاز داشته باشند.
هورمون‌های جنسی را می‌تواند در دوران بلوغ جایگزین کرد، می‌توانند تکامل ویژگی‌های جنسی ثانویه را تحریک کنند و تصور از خود و تراکم استخوانی را بهبود بخشد. در پسران استفاده از چنین درمانی بحث‌برانگیز است، زیرا جایگزینی تستوسترون به صورت تزریق ماهانه ممکن است موجب مسائل رفتاری در جنس مذکر شود؛ استفاده از پچ یا ژل تستوسترون این مشکل را برطرف خواهد کرد. درمان با جایگزینی هورمون‌های جنسی ممکن است ریسک سکته مغزی در جنس مونث را افزایش دهد. مسائل بهداشتی نیز باید مورد توجه قرار گیرد. آموزش جنسی و توجه به پیشگیری از بارداری مهم است؛ به ویژه در جنس مونث، زیرا به ندرت حاملگی رخ می‌دهد. کاهش جریان بزاق ممکن است با خمیردندان مخصوص، ژل‌ها، دهان‌شویه و جویدنی‌ها بهبود یابد.