سندرم مارفان

سندرم مارفان چیست؟

سندرم مارفان (MFS) طیفی از اختلالات ناشی از نقص ژنتیکی-بافتی بافت همبند است که حالت انتقال سلولی اتوزومی دارد. منشا این نقص بر روی ژن FBN1 در کروموزوم 15، کدگذاری شده که برای پروتئین فیبریلین بافت همبند است. اختلالات در این پروتئین موجب بروز بسیاری از مشکلات بالینی متمایز می شود که مشکلات اسکلتی عضلانی، قلب و سیستم چشم در آن غالب هستند

شدیدترین حالت این مشکلات بالقوه شامل انقطاع ریشه آئورت و انسدادش است که به لحاظ تاریخی از عوامل ایجاد کننده مرگ و میر از قدیم بوده‌است. ناهنجاری های اسکلتی مانند اسکولیوز سینه‌ای کمری، لوردوز قفسه سینه و پکتوس اکسکاواتوم که ممکن است منجر به مشکلات ریه شده که شامل بیماری محدود کننده مجاری هوایی شوند، در صورت تغییر شکل پیشرفته و درمان نشده امکان پذیر است. در نهایت، کوری ممکن است ناشی از آب سیاه ناشناخته و درمان نشده، جدا شدن شبکیه و آب مروارید باشد.

اسکلت بیماران مبتلا به MFS اغلب ضایعات متعددی از جمله arachnodactyly (یعنی انگشت غیرطبیعی طولانی و نازک)، dolichostenomelia (یعنی اندامهای طولانی نسبت به طول تنه)، ناهنجاریهای pectus (یعنی پکتوس اکسکاواتوم و اسکولیوز سینه‌ای کمری را نشان می‌دهد.

در سیستم قلبی عروقی، دیلاتوری آئورت، انسداد آئورت و آنوریسم  بیشترین یافته های بالینی نگران‌کننده را تشکیل می‌دهند. همچنین پرولاپس دریچه میترال که نیاز به تعویض دریچه نیز دارد. ضایعه‌های چشم عبارتند از نزدیک بینی، آب مروارید، جدا شدن شبکیه و دررفتگی لنز.

تاریخچه سندرم مارفان

آنتونین برنارد ژان مارفان که نام این سندروم برگرفته از نام اوست، در 23 ژوئن 1858 در Castelnaudary، Aude، فرانسه متولد شد. در سال 1892، او به عنوان استادیار اطفال در دانشکده پاریس منصوب شد. مارفان بیماری‌ای را که هنوز نام او را یدک می‌کشد در نشست انجمن پزشکی پاریس کهدر سال 1896 به وقوع پیوسته بود توصیف کرد. او در مورد یک دختر 5 ساله به نام گابریل، که دارای اندامهای طولانی غیرمتوازن بود، توضیحاتی ارائه داد.

در مطالعات بعدی، ناهنجاری های بیشتر ثبت شد، از جمله arachnodactyly ( انگشتهای های طولانی)، اختلالات قلب و عروق، و دررفتگی لنز چشم. یک عارضه رایج و اغلب کشنده MFS، قطع آئورت است و اکنون نحوه انتقال ژنتیکی‌اش به عنوان اتوزومال شناخته شده است. مارفان شهرت بین المللی را به دست آورد و به طور گسترده ای به عنوان پیشگام پزشکی کودکان در فرانسه شناخته شد. این گونه موارد در بریتانیا نیز بسیار فراوان بود، جایی که او در سال 1934فلوشیپ افتخاری انجمن سلطنتی پزشکی رادریافت کرد.

پاتوفیزیولوژی و اتیولوژی

در طول چندین سال، چندین محقق، مولكول های مختلفی را كه در ماتریكس خارج سلولی یافت می شوند در تلاش برای توضیح علت MFS مورد مطالعه قرار داده اند. این مولکولها شامل کلاژن، الاستین، اسید هیالورونیک و اخیرا فیبریلین است. Sakai و همکاران Fibrillin، یک پروتئین 350-kd را با استفاده از آنتیبادیهای منوکلونال علیه مایوفیبریل ها شناسایی کرد. سپس مطالعات ایمونوفلورسانس برای مقایسه واکنش پذیری در افراد سالم و افراد مبتلا به MFS مورد استفاده قرار گرفت. در طی این دوره، از یک تکنولوژی مشابه برای ساختن نقشه نقص ژنتیکی استفاده شد که منجر به شناخت نقض کروموزوم 15 (باند Q15-Q23) شد.

در حال حاضر جهش های چندگانه در ژن فیبریلین شناسایی شده‌اند که اکثر آنها بر روی پیوندهای سیستئین باقی مانده در داخل میکرو فیبریل تاثیر می گذارد. به این ترتیب، این جهش ها باعث تولید فیبریلین معیوب می شوند. ساختار و عملکرد فیبریلین با تجمع پروتئین غیرطبیعی به علت تغییر پیوند بین بقایای سیستئین تغییر می کند که به نوبه خود باعث تولید میکرو فیبریل ضعیف می شود.جهش در ژن فیبریلین FBN1 در کروموزوم 15 با MFS و سایر یافته‌های بالینی متمایز با یافته های مشابه مرتبط است.

اپیدمیولوژی سندرم مارفان

برآورد تخمینی MFS بین 1 مورد در 5000 تا 2یا 3 مورد در 10000 است. جهش در ژن فیبریلین باعث اثرات چندگانه جنینی می‌شود. بنابراین، طیف گسترده ای از ویژگی های فنوتیپی از یک جهش ژن تک سلولی حاصل می شود. چندین بیماری دیگر دارای تعارضات مشابهی با MFS هستند که باعث سخت شدن تعیین دقیق میزان بروز آن می‌شود.

پیش بینی

پیشرفت در مدیریت تظاهرات قلب و عروق بیماران MFS منجر به کاهش چشمگیر مرگ و میر ناشی از این بیماری شده است. پیش از آغاز درمان دارویی و جراحی برای بیماری ریشه و آئورت، امید به زندگی بیماران مبتلا به MFS حدود دو سوم جمعیت سالم بود. جداسازی آئورت و نارسایی احتقانی قلب به علت ناهنجاری های دریچه میترال بیش از 90٪ علل مرگ شناخته شده را شامل شده‌اند. طول عمر بیمار در حال حاضر به افراد بدون MFS نزدیک می شود، هرچند مشکل قلب و عروق هنوز شایع ترین علت مرگ بیمار است.

وراثت سندرم مارفان

این بیماری در یک الگوی غالب اتوزوم مغزی به ارث می‌رسد که به معنی یک نسخه از ژن تغییر یافته در هر سلول برای ایجاد اختلال کافی است.حداقل 25 درصد موارد سندرم مارفان ناشی از جهش جدید در ژن FBN1 است. این موارد در افرادی که سابقه اختلال در خانواده ندارند نیز رخ می دهد.

درمان سندرم مارفان

درمان سندرم مارفان با توجه به علائم خاصی که در هر فرد ظاهر می شود هدایت می شود. درمان ممکن است به تلاش های هماهنگ‌شده یک تیم از متخصصان از جمله ژنتیک، جراح، متخصص قلب، متخصصین دندانپزشکی، متخصصان چشم (چشم پزشک)، متخصصان ارتوپدی و دیگر متخصصان مراقبت های بهداشتی نیاز داشته باشد.افراد مبتلا به سندرم مارفان تشویق می شوند برای جلوگیری از ورزش های رقابتی و تماسی، بلند کردن سنگین و هر گونه ورزش که فشار آئورت تولید شده توسط ضربان سریع و شدید قلب و یا فشار خون را افزایش می‌دهد.

محدودیت چنین فعالیت هایی می‌تواند سرعت گشادشدن آئورت را افزایش دهد (تمایل آئورت). به طور کلی، حرکت های مختلف و تمریناتی که در آرامش انجام می شود، برای افراد مبتلا به سندرم مارفان مناسب است. چنین تمرینی اگر به طور مرتب انجام شود، به طور طبیعی ضربان قلب و فشار خون را پایین می آورد.

دارو

داروهای مسدودکننده گیرنده بتا-آدرنرژیک (بتابلوکرها) مانند پروپرانولول یا آتنولول اغلب در درمان مشکلات قلبی-عروقی همراه با سندرم مارفان استفاده می شود. چنین داروهایی به کاهش قدرت و فراوانی انقباض قلب کمک می‌کند. با انجام این کار، آنها می‌توانند فشار روی دیواره‌های آئورت را کاهش دهند. مسدود کننده های بتا ممکن است نیاز به عمل جراحی قلب را تاخیر دهند. دوز با توجه به نیازهای فردی بیمارتعیین می‌شود و درمان باید از نزدیک تحت نظارت باشد. بعضی از افراد ممکن است قادر به تحمل این داروها نباشند و دیگران مانند افرادی که مبتلا به آسم هستند ممکن است نتوانند از آنها استفاده کنند (غیرمجاز).

کلاس دوم داروهای فشار خون که مسدود کننده های گیرنده آنژیوتنسین (ARBs) نامیده می شوند، معمولا در درمان مشکلات قلبی عروقی همراه با سندرم مارفان مورد استفاده قرار می‌گیرند. این کلاس شامل داروهایی مانند لوسارتان یا ایربسارتان می شود. شواهد تجربی وجود دارد که ARB ها می توانند با کاهش فشار خون و مسدود کردن فعالیت TGF-β کمک کننده باشند. در مدل های حیوانی سندرم مارفان، اثرات محافظتی ARB ها نسبت به آنزیم های بتا بلوکر دیده می شود. در آزمایشات بالینی، ARB ها به طور متفاوتی نشان داده شده اند که به خوبی یا بهتر از بتا بلوکرها در سرکوب رشد آنوریسم می‌توانند باشند. اما این موضوع ممکن است برای همه بیماران یا در همه شرایط درست نباشد.

در بزرگترین آزمایش انجام شده تا به امروز، بیماران جوان که بتا بلوکرها را دریافت کردند (در دوزهای بالا) یا ARB ها (در دوز استاندارد) کاهش انحراف اندازه ریشه آئورت را بیشتر از حد انتظار برای سن و اندازه بدن (کاهش ریشه آئورت z-score) را تجربه کردند، در حالی که هر دو درمان در این مطالعه به خوبی قابل تحمل بودند، به طور کلی، ARB ها بهتر از بتابلوکرها تحمل می شوند. موضع اظهار شده از بنیاد مارفان این است که انتخاب درمان باید با شرایط خاص هدایت شود. ترکیبی از β-blocker و ARB در شرایطی که یک یا چند نوع از دارو به پاسخ کافی دست نیافتند، می‌تواند در نظر گرفته شود.

قلب

هر فرد مبتلا به سندرم مارفان باید حداقل یک سال یک بار اکوکاردیوگرام داشته باشد تا اندازه و عملکرد قلب و آئورت را بررسی کند. اعمال جراحی آئورت ممکن است در نهایت ضروری باشد اگر آئورت به شدت گسترش یابد یا پاره شود (تشخیص). جراحی پیشگیرانه (پیشگیری) زمانی توصیه می شود که قطر آئورت تا 5 سانتی متر در کودکان یا بزرگسالان بزرگتر افزایش می یابد، زمانی که میزان گسترش به 1 سانتیمتر در سال برسد یا هنگامی که جریان برگشتی شدید یا پیشرونده از طریق دریچه آئورت وجود دارد .

جراحی ممکن است برای افتادگی دریچه میترال ضروری باشد. تعویض دریچه آئورت ممکن است انجام شود با این حال، این عمل جراحی نیاز به استفاده از داروهای طولانی مدت برای جلوگیری از لخته شدن خون (ضد انعقاد) دارد. در سال های اخیر برخی از پزشکان ترجیح می دهند از عمل جراحی دریچه استفاده کنند (به عنوان مثال، بازسازی طبیعی دریچه آئورت). مطالعات برای ارزیابی دوام روش های نگهداری دریچه در حال انجام است.

جراحی برای ترمیم یا جایگزینی دریچه میترال در افرادی که دچار اختلال شدید دریچه میترال می شوند ممکن است لازم باشد. مشکلات قلبی عروقی مرتبط با سندرم مارفان باعث افزایش حساسیت افراد به عفونت های مکرر باکتریایی مانند عفونت های دریچه قلب (اندوکاردیت باکتری) می شود. دریچه های قلب در معرض عفونت باکتری هستند. در حالی که روند معمول برای درمان بیماران با دریچه های افتاده قبل از انجام کار دندانپزشکی، استفاده از آنتی بیوتیک و یا سایر روش های مورد انتظار بود که جریان خون را با باکتری‌ها آلوده می‌کردند، انجمن قلب آمریکا اخیرا این توصیه را برای اکثر افراد کنار گذاشته است.

با توجه به تمايل افراد مبتلا به سندرم مارفان و ديگر اختلالات بافت همبند به پيشروندگی از طريق چندين قفسه قلب، بسياري از پزشکاني که به طور معمول از اين افراد مراقبت مي‌کنند، پيشنهاد مي‌کنند که قبل از انجام کار دندانپزشکي آنتی بیوتیک مصرف شود يا ساير روشهاي پيشگيري برای ايجاد باکتري در جريان خون استفاده شود.

ناهنجاری های اسکلتی

ناهنجاریهای اسکلتی مانند اسکولیوز و ناهنجاری قفسه سینه ممکن است از مشکلات جدی برای افراد مبتلا به سندرم مارفان باشد. ممکن است در بعضی موارد گیره‌ها یا بندها سعی داشته باشند که ناهنجاری اسکلتی را اصلاح کنند (اسکولیوز)، اما می‌تواند ناکارآمد باشد. افراد با انحنای ستون فقرات بیش از 10 درجه باید توسط ارتوپد تحت نظارت باشند. جراحی تثبیت ستون فقرات ممکن است در صورت انحنای شدید یا پیشرفت مورد نیاز باشد.pectus excavatumممکن است برای زیبایی یا در موارد بسیار شدید، برای اجتناب از عوارض پزشکی اصلاح شود.

چشم

چشم ها از دوران کودکی توجه خاصی (به عنوان مثال، امتحانات چشم پزشکی سالانه) نیاز دارند. عدم تشخیص هر کدام از ناهنجاری های متعدد که می‌تواند روی چشم تاثیر بگذارد ممکن است منجر به ضعف دید و آسیب دیدگی شود. افزایش خطر جداشدن شبکیه توجه خاصی را نیاز دارد. چشم ها باید از آسیب در هنگام کار یا ورزش محافظت کنند. از ورزش هایی که ممکن است شامل ضربه به سر، مانند فوتبال، بوکس و غواصی باشند، باید اجتناب شود. بعضی از افراد مانند کسانی که دارای یک لنز کاملا سست و یا با یک لنز آویزان هستند که مانع از بین رفتن دید می شود ممکن است نیاز به جراحی داشته باشد. یک شبکیه جدا شده نیز ممکن است از طریق مجدد جراحی اصلاح شود. مشاوره ژنتیکی ممکن است برای افراد مبتلا و خانواده‌های آنها مفید باشد.