سندرم آنجلمن

سندرم آنجلمن چیست؟

سندرم آنجلمن (Angelman) یک اختلال ژنتیکی و عصبی نادر است که با تاخیر شدید در رشد، ناتوانی در یادگیری، فقدان کلی یا تقریبی قدرت تکلم، ناتوانی در هماهنگ‌کردن حرکات اختیاری (آتاکسی)؛ لرزش با حرکات تند و ناگهانی دست و پا و یک الگوی رفتاری متمایز، با حالتی شاد و خنده و لبخندهای بی‌جهت شناخته می‌شود. اگرچه افراد مبتلا به این سندرم ممکن است قادر به صحبت نباشند، اما بسیاری‌از آن‌ها به تدریج یاد می‌گیرند با روش‌های دیگری مانند ایما و اشاره، ارتباط برقرار کنند. علاوه براین، کودکان ممکن است توانایی زبان‌پذیری کافی برای درک اشکال ساده ارتباطات زبان را داشته باشند. علائم دیگر ممکن است شامل تشنج، اختلالات خواب و مشکلات تغذیه‌ای باشد. بعضی‌از کودکان مبتلا به سندرم Angelman ممکن است دارای ویژگی‌های مشخصی در چهره باشند اما بیشتر ویژگی‌های صورت، بازتاب ویژگی‌های طبیعی والدین است. سندرم Angelman ناشی از حذف یا بیان غیرطبیعی ژن UBE3A است.

سندرم Angelman برای اولین بار در سال 1965 توسط دکتر Harry Angelman، یک پزشک انگلیسی، در ادبیات پزشکی توصیف شد. معمولا در هنگام تولد یافته‌های مشخصی از سندرم Angelman ظاهر نمی‌شود و تشخیص این اختلال معمولا بین 1 تا 4 سالگی انجام می‌شود.

علائم سندرم آنجلمن

سندرم Angelman با طیف گسترده ای از علائم احتمالی همراه است. نشانه‌های خاص سندرم Angelman  از فرد به فرد متفاوت است. افراد مبتلا به سندرم Angelman تمام نشانه‌هایی که در زیر بحث می‌شوند را نخواهند داشت. به عنوان مثال، برخی افراد مبتلا به سندرم Angelman ممکن است تشنج داشته باشند، بعضی دیگر ممکن است نداشته باشند. اغلب قادر به صحبت کردن نیستند درحالی‌که در برخی موارد توانایی محدود تکلم وجود دارد.

کودکان مبتلا به سندرم Angelman  در دستیابی به نقاط مهم رشد تاخیر دارند (تاخیر رشد) و دارای ناتوانی‌های شدید در یادگیری هستند. کودکان مبتلا به سندرم Angelman همچنین دارای مشکلات ارتباطی قابل توجه هستند. اکثر کودکان قادر به صحبت کردن بیش از چند کلمه نیستند. بچه‌ها معمولا می‌توانند دستورات ساده را درک کنند. کودکان بزرگتر و بزرگسالان ممکن است قادر به برقراری ارتباط از طریق ایما و اشاره و یا استفاده از تابلوهای ارتباطی باشند.

یک یافته اولیه در اکثر کودکان مبتلا به سندرم Angelman یک اختلال در حرکت یا تعادل است که شامل حرکات ناگهانی به علت عدم توانایی در هماهنگی حرکات اختیاری (آتاکسی) است. کودکان مبتلا به سندرم Angelman ممکن است دستان خود را با مچ و آرنج خم شده بالا نگه دارند و ممکن است در هنگام راه‌رفتن و یا هیجان‌زدگی دست‌های خود را به طور مکرر به حالت بال‌زدن تکان دهد. کاهش تون عضلانی (هیپوتونیا) تنه، افزایش تون عضلانی (هایپرتونی) دست‌ها و پاها، و پاسخ‌های غیرطبیعی بیش از حد و یا تند وتیز به رفلکس‌ها (hyperreflexia) نیز ممکن است رخ دهد. بعضی‌از کودکان مبتلا به سندرم Angelman، لرزش‌های  ظریف دست‌ها و پاها را تجربه می‌کنند. این اختلالات حرکتی ممکن است در اوایل دوران نوزادی (حدود 6 تا 12 ماهگی) آشکار شود. نقاط عطف حرکت (مثلا راه رفتن) معمولا به تأخیر می‌افتند. در موارد خفیف ممکن است کودکان در 2-3 سالگی شروع به راه‌رفتن کنند. در موارد شدیدتر، راه رفتن ممکن است بطور قابل‌توجهی آهسته، سفت و تکانه‌دار باشد. بعضی از کودکان ممکن است تا 5-10 سالگی قادر به راه‌رفتن نباشند. در حدود 10 درصد موارد، کودکان مبتلا به سندرم نمی‌توانند بدون کمک راه بروند.

نوزادان و کودکان مبتلا به سندرم Angelman یک الگوی رفتاری متمایز را نشان می‌دهند که با رفتارهای شاد و با لبخند‌ها و خنده‌های مکرر، طولانی، بی‌دلیل و غالبا نامناسب مشخص می‌شود. کودکان مبتلا به سندرم Angelman ممکن است به آسانی هیجان‌زده، پرجنب‌وجوش و بیش‌فعال شوند. و اغلب ممکن است اینگونه به نظر برسد که دائما در حال حرکت هستند.

افراد مبتلا به سندرم Angelman ممکن است میکروسفالی داشته باشند که در آن محیط سر کوچک‌تر از حد معمولی است که برای کودک در این سن و وزن انتظار می‌رود. در بسیاری از موارد، تشنجات صرعی نیز ممکن است رخ دهد. تشنج معمولا بین یک تا پنج سالگی شروع می‌شود و اغلب تا نوجوانی بهبود می‌یابد.

برخی یافته‌های مرتبط با سندرم Angelman اغلب کمتر از علائمی که در بالا ذکر شد، اتفاق می‌افتند. در بعضی موارد، افراد مبتلا به سندرم Angelman ممکن است دارای ویژگی‌های مشخصی در چهره باشند از جمله چانه برجسته، چشم‌های فرورفته، دهان پهن به طور غیر طبیعی (مارکوستومی) با زبان بیرون‌زده، دندان‌های فاصله‌دار و پشت سر تخت غیر طبیعی (brachycephaly).

مشکلات تغذیه‌ای در دوران نوزادی ممکن است رخ دهد و اغلب به علت توانایی مکیدن ضعیف است. نوزادان مبتلا به سندرم Angelman همچنین ممکن است دچار اشکال در بلع شوند. مشکلات تغذیه‌ای در سندرم Angelman معمولا شدید نیستند. کودکان یا بزرگسالان مبتلا به سندرم Angelman ممکن است یبوست یا اختلال ریفلاکس معده (GERD) را تجربه کنند، وضعیتی که با ریفلاکس و بازگشت محتویات معده یا روده کوچک به لوله ای که دهان را به معده متصل می‌کند (مری)، مشخص می‌شود.

یافته‌های دیگر عبارتند از: ترشح بزاق بیش‌ازحد، چشم‌های متقاطع (استرابیسم)، عدم رنگ طبیعی(hypopigmentation) در پوست، چشم و مو به علت عدم وجود رنگدانه‌های خاص ملانین. این کمبود رنگدانه در چشم ممکن است حساسیت به نور (فتوفوبیا)، حرکات سریع و غیرارادی چشم (نیستاگموس) و کاهش وضوح بینایی (دقت دید) را ایجاد کند. اختلالات خواب مانند کاهش نیاز به خواب و چرخه خواب و بیداری مختل یا غیرطبیعی (مثلا بیدار شدن در شب یا بیدارشدن زودتر از حد طبیعی)، یافته‌ی رایجی در کودکان مبتلا به سندرم Angelman است. کودکان مبتلا به سندرم Angelman همچنین شیفته‌ی آب و موسیقی عاشقانه هستند و جذب اشیا درخشان می‌شوند. بعضی‌از کودکان ممکن است حساسیت بیشتری نسبت به گرما داشته باشند. با افزایش سن در کودکان مبتلا به سندرم انجلمن، ممکن است یک انحنای طرفی پیش‌رونده در ستون فقرات(اسکولیوز) آشکار شود. معمولا بلوغ در کودکان مبتلا به سندرم انجلمن تحت تاثیر قرار نمی‌گیرد و باروری امکان پذیر است.

بزرگسالان مبتلا به سندرم آنجلمن ممکن است دارای ویژگی‌های چهره ای برجسته تر از جمله فک پایین برجسته تر (mandibular proganthism) باشند. بعضی از افراد ممکن است برجستگی غیرطبیعی قرنیه (keratoconus) داشته باشند. در بعضی از افراد با افزایش سن ممکن است تحرک محدود شود و نیز ممکن است سفت شدن مفاصل (contractures) رخ دهد. برخی از کودکان بزرگتر و بزرگسالان ممکن است مستعد ابتلا به چاقی باشند.

علل سندرم آنجلمن

کمبود بیان ژن لیگاز پروتئین  E₃ ubiquitin(UBE₃A) موجب سندرم Angelman می‌شود. ژن در ناحیه کروموزومی 15(15q11-q13) قرار دارد.

کروموزوم‌ها، که در هسته‌ی سلول‌های انسانی حضور دارند، اطلاعات ژنتیکی مربوط به هر فرد را حمل می‌کنند. سلول‌های بدن انسان معمولا 46 کروموزوم دارند. جفت کروموزوم‌های انسانی از 1 تا 22 شماره‌گذاری می‌شوند و کروموزوم‌های جنسی X و Y نامیده می‌شوند. مردان دارای یک کروموزوم X و یک Y هستند و زن‌ها دو کروموزوم X دارند. هر کروموزوم دارای یک بازوی کوتاه به نام”p” و یک بازوی بلند به نام”q” است. کروموزوم‌ها علاوه بر این به چند زیر گروه به نام باند تقسیم می‌شوند که دارای شماره هستند. به عنوان مثال، “کروموزوم 15q11-q13” به باندهای 11-13 در بازوی بلند کروموزوم 15 اشاره می‌کند. باندهای شماره‌گذاری‌شده محل هزاران ژن را که در هر کروموزوم وجود دارند، مشخص می‌کنند.

ناهنجاری‌های UBE₃A که می‌تواند سبب ایجاد سندرم Angelman شود شامل عدم وجود ژن، تغییرات در ساختار ژن یا تغییر در عملکرد یا بیان ژن است. مکانیزم‌های ژنتیکی که می‌توانند UBE₃A را مختل کنند عبارتند از: حذف کروموزوم، خطا در نقش پذیری ، دی‌زومی یک والده‌ی پدرانه و جهش UBE3A (نگاه کنید به زیر). در حدود 10 درصد موارد هیچ علت مشخصی یافت نمی‌شود. در اغلب موارد سندرم Angelman، این تغییرات ژنتیکی ظاهرا به طور تصادفی (پراکنده و تک‌گیر) اتفاق می‌افتد، اما در حدود 3-5٪ موارد می‌توانند ارثی باشند.

در تقریبا 70-75 درصد موارد، یک ریز حذف از منطقه 15q11-13 از کروموزوم 15 مادری وجود دارد که شامل حذف ژن UBE3A است. این حذف معمولا به صورت تک‌گیر و اتفاقی رخ می‌دهد (de novo) و به ارث برده نمی‌شود. ریسک تکرار این حذف در یک خانواده 1-2 درصد یا کمتر براورد شده‌است.

در حدود 1 درصد موارد، حذف این ناحیه کروموزومی ممکن است به علت یک بازسازی پیچیده کروموزوم رخ دهد که در آن یک بخش از کروموزوم 15 شکسته می‌شود و به یک جایگاه کروموزومی دیگر منتقل می‌شود. کسانی که این نوع مکانیزم حذف را دارند، ریسک بیشتری برای تکرار دارند.

یک پدیده ژنتیکی منحصر به فرد در ارتباط با سندرم Angelman، “نقش پذیری” است. هر کس دو نسخه از هر ژن دارد (به جز ژن های کروموزوم Y): یکی از پدر دریافت شده‌است و دیگری از مادر. در بیشتر موارد، هر دو ژن روشن می‌شوند و بنابراین فعال هستند. با این حال، در برخی موارد، یک ژن بسته به اینکه از پدر یا مادر آمده است به‌طور پیش‌فرض خاموش می‌شود. این فرآیند غیرفعال شدن “با منشا والد” یک نمونه از “نقش‌پذیری ژنومی” است. نقش‌پذیری ژنومی توسط سوئیچ‌های مولکولی کنترل می‌شود، و بعضی از این سوئیچ‌ها از طریق فرایندی به نام متیلاسیون DNA عمل می‌کنند. نقش‌پذیری ژنتیکی صحیح برای رشد طبیعی ضروری است. ژن‌های نقش‌پذیری معمولا به صورت دسته‌ای و گروهی یافت می‌شوند. چندین ژن نقش‌پذیر در قسمت 15q11-13 کروموزوم 15 یافت می‌شود. این منطقه همچنین حاوی قسمتی هست که به عنوان مرکز نقش‌پذیری شناخته می‌شود و این قسمت ژن‌های نقش‌پذیری در این منطقه را تنظیم می‌کند.

بعضی از افراد مبتلا به سندرم Angelman (تقریبا 3-5 درصد) دارای نقصی در نقش‌پذیری ژنتیکی ناشی از خطا در متيلاسیون DNA هستند (برای تعریف imprinting یا نقش‌پذیری بالا مراجعه کنید). در حدود 20 درصد از موارد (از این 3-5 درصد) این نقص توسط حذف DNA در مرکز نقش‌پذیری ایجاد می‌شود؛ 80 درصد باقی‌مانده، ناشی از نقص‌های ناشناخته در نقش‌پذیری ژنتیکی است. در نقص‌های نقش‌پذیری با حذف DNA ممکن است تا 50 درصد خطر تکرار سندروم آنجلمن وجود داشته‌باشد.

تقریبا 2 تا 5 درصد موارد سندرم انجلمن ناشی از اختلال دی‌زومی تک والده است، اختلالی که در آن فرد به جای دریافت یک نسخه از کروموزوم از هریک از والدین، هر دو نسخه از کروموزوم را از یک والد دریافت می‌کند. در سندرم Angelman، ممکن است هر دو نسخه از کروموزوم 15 از پدر (paternal uniparental disomy) دریافت شده‌باشد. در نتیجه، تنها ژن‌های بیان شده پدری در این منطقه وجود دارد و بنابراین UBE3A کلا در مغز بیان نمی‌شود، زیرا به طور معمول از روی کروموزوم مادری بیان می‌شود. خطر تکرار دی‌زومی تک والده کمتر از 1 درصد است.

تغییرات غیر‌طبیعی (جهش‌ها) در UBE3A در 10-20 درصد افراد مبتلا به سندرم Angelman تشخیص داده شده‌است. از دست رفتن عملکرد این ژن باعث همه ویژگی‌های کلینیکی اصلی سندرم Angelman می‌شود.  UBE₃Aحاوی دستورالعمل برای ایجاد (کدگذاری) پروتئین لیگاز ubiquitin است. این پروتئین، پروتئین‌های دیگر را مارکدار می‌کند به‌طوری‌که بدن قادر به تخریب پروتئین‌های هدف گرفته‌شده است، فرایندی که ubiquitination نامیده می‌شود. ریسک تکرار سندرم Angelman به علت جهش ژن UBE3A، ممکن است تا 50 درصد باشد.

برخی از افراد با علائم سندرم Angelman هیچ اختلالی قابل شناسایی در کروموزوم 15 ندارند. برخی از افراد در این گروه ممکن است اختلالی متفاوت با سندرم Angelman داشته باشند، اما برخی دیگر ممکن است جهش شناسایی‌نشده در ژن UBE3A یا جهش در یک ژن دیگر که هنوز شناخته نشده است داشته باشند که می‌تواند سندرم Angelman را ایجاد یا تقلید کند.

جمعیت تحت تاثیر

سندرم Angelman مردان و زنان را به یک میزان بیمار می‌کند. شيوع سندرم آنجلمن حدود 1 در هر 12 تا 20 هزار نفر جمعيت عمومي تخمين زده شده‌است. با این حال، بسیاری‌از موارد ممکن است تشخیص داده نشود و این مسئله تعیین شیوع اختلال در جمعیت عمومی را دشوار می‌کند.

وراثت سندرم آنجلمن

سندرم Angelman ناشی از فقدان مشارکت مادران در کروموزوم 15q11-q13، ناشی از حذف de novo در بیشتر موارد یا disomy uniparental در موارد نادر است. بنابراین در بیشتر خانواده‌ها خطر تکرار ناهنجاری کم است. اگرچه سندرم Angelman به طور معمول وابسته به قانون وراثت  مندل نیست، اما وقوع خانوادگی گزارش شده‌است.

Pashayan و همکاران (1982)، سندرم Angelman را در 2 برادر گزارش کرد، Hersh و همکارانش (1981) دوقلوی یک تخمکی بیمار را گزارش کرد، و Kuroki و همکاران (1980) 2 خواهر بیمار را گزارش کرد. Dijkstra  و همکاران (1986) و Fisher و همکاران (1987) برادران و خواهران مبتلا به این بیماری را گزارش کردند. Baraitser و همکاران (1987) 7 مورد سندرم Angelman را از 3 خانواده گزارش کرد: 2 برادر از خانواده اول، 3 خواهر از خانواده دوم و 2 برادر از خانواده سوم. تغییرات EEG در هر 7 بیمار چشمگیر بود. Robb و همکاران (1989) 3 مورد خواهر و برادر هایی با بیش از 1 فرد بیمار را گزارش دادند: 3 خواهر بیمار، 2 برادر بیمار و 2 خواهر بیمار. Pashayan و همکاران (1982) 27 مورد تک گیر را با نسبت مرد به زن 1: 1 گزارش کرد. سن پدر در بیماران Willems و Frias (1982) قابل توجه نیست. Willems و همکاران (1987) آنچه را که به عنوان چهارمین خانواده با خواهر و برادرهای بیمار از مجموع 52 بیمار می‌دانستند در مقاله ای گزارش دادند. یافته‌ها خطر تکرار بیماری را کم اما غیرقابل چشم پوشی نشان دادند.

Clayton-Smith و دیگران (1992) 11 بیمار مبتلا به AS و والدین آن‌ها از 5 خانواده را با استفاده از تجزیه و تحلیل کروموزوم با وضوح بالا و پروب‌های مولکولی از منطقه 15q11-q13 مورد مطالعه قرار دادند. هیچ حذفی یافت نشد. تمام مجموعه‌های خواهربرادرها کروموزوم مادری  یکسان15 را به ارث برده بودند، در‌حالی‌که در 3 خانواده خواهربرادرها یک کروموزوم 15 پدری متفاوت به ارث برده بودند. مارکرهای DNA پلیمورفیک نتیجه مشابهی دادند. یافته‌ها نشان می‌دهد که وراثت اتوزومال مغلوب بسیار بعید است و به نظر می‌رسد انتقال مادری یک جهش در 15q11-q13 باشد.

Abaied و همکاران (2010) یک خانواده بسیار هم‌خون تونسی را با فرم شدید سندرم Angelman، با عقب‌ماندگی ذهنی، اختلال در حرکت، تشنج، بیش‌فعالی و خنده مکرر گزارش دادند. تجزیه و تحلیل ژنتیکی جهش هتروزیگوت قطع در ژنUBE3A  را شناسایی کرد(611623.0011). 14 فرد مبتلا به این بیماری وجود داشتند که همگی در یک نسل بودند و همه بیماران جهش را از مادران حامل خود که 4 خواهر بودند به ارث برده بودند. این 4 خواهر ظاهرا جهش را از پدر غیر بیمار و متوفی خود به ارث برده بودند. Abaied و همکاران (2010) اشاره کرد که تشخیص جهش در خانواده های بزرگ با AS بر اهمیت دسترسی به مشاوره ژنتیکی و موشکافی دقیق تاریخچه خانوادگی تاکید می‌کند.

درمان سندرم آنجلمن

درحال‌حاضر، درمان‌های سندرم Angelman علامتی و حمایتی است. چندین کارآزمایی بالینی در مورد سندرم Angelman در حال انجام است (پایین را نگاه کنید) اما هیچ درمان ژنتیکی یا داروی درمانی وجود ندارد. اما پیشرفت‌های علوم اعصاب و تکنیک‌های ژنتیک درمانی پتانسیل زیادی برای ایجاد علاج هدف دار و / یا درمان سندرم فراهم کرده‌است.

سلامت عمومی افراد مبتلا به سندرم آنجلمن خوب است و مراقبت‌های معمول کودکان، از جمله واکسن‌های معمول کودکی، می‌تواند انجام شود.

داروهای ضد تشنج (anticonvulsants) برای کسانی که تشنج دارند مفید است. معمولا تشنج‌ها تنها با یک دارو می‌توانند به خوبی کنترل شوند، اما در برخی موارد کنترل تشنج ممکن است دشوار باشد و داروهای متعدد مورد نیاز باشد. هیچ داروی ضد تشنجی نیست که در همه موارد موثرترین باشد. اختلالات خواب شایع هستند و ممکن است نیاز به درمان رفتاری و پیروی سختگیرانه از روتین خواب داشته باشند. گاهی اوقات، داروهای آرام بخش می‌توانند مفید باشند.

مشکلات تغذیه ای ممکن است با تغییر روش شیردهی و با استفاده از وسایل خاص مانند نوک پستان  ویژه ای برای کمک به نوزادانی که در مکیدن ضعف دارند درمان شود. ریفلاکس معده ممکن است با قرارگرفتن در موقعیت عمودی و استفاده از داروهایی که به حرکت غذا در سیستم گوارشی کمک می‌کنند (motility drugs)، درمان شود. تنگ کردن دریچه‌ای که مری را به معده متصل می‌کند (اسفنکتر مری) با جراحی، ممکن است در برخی موارد مورد نیاز باشد. ملین‌ها ممکن است برای درمان یبوست استفاده شوند.

استفاده از بست / پایه در مچ پا و فیزیوتراپی می‌تواند به راه رفتن کمک کند. اسکولیوز ممکن است در حد ود 10٪ موارد رخ دهد و ممکن است نیاز به اصلاح با بست و یا جراحی داشته باشد. در بعضی موارد، استرابیسم ممکن است نیاز به اصلاح با جراحی داشته باشد.

مداخله زودهنگام مهم است تا اطمینان حاصل شود که کودکان مبتلا به سندرم انجلمن توان بالقوه خود رابه دست می‌آورند. خدمات ویژه‌ای که ممکن است برای کودکان مبتلا به سندرم Angelman مفید باشد ممکن است شامل حمایت اجتماعی ویژه و سایر خدمات پزشکی، اجتماعی و / یا شغلی باشد. اکثر کودکان مبتلا به سندرم Angelman از فیزیوتراپی، گفتاردرمانی و کاردرمانی سود میبرند. درمان تعدیل رفتاری ممکن است برای جلوگیری از رفتارهای ناخواسته استفاده شود. استفاده از دستگاه‌های ارتباطی ویژه مانند سیستم‌های مبتنی بر تصویر کامپیوتری، دستگاه‌های پخش صدا و دیگر کاربردهای مدرن تکنولوژی همگی به افراد مبتلا به سندرم Angelman برای بهبود یادگیری و ارتباطات اجتماعی کمک می‌کنند.