سندرم داون

سندرم داون چیست؟

سندرم داون تاکنون شایع‌ترین و شناخته‌شده‌ترین اختلال کروموزومی در انسان‌ها و شایع‌ترین علت ناتوانی‌های ذهنی است. این سندرم با معلولیت‌های ذهنی، ویژگی‌های بد شکلی چهره و دیگر صفات فنوتیپی تمایزی مشخص می‌شود. سندرم داون در درجه اول توسط تری‌زومی کروموزوم 21 ایجاد می‌شود؛ این تری‌زومی شایع‌ترین تری‌زومی در بین تولدهای زنده است. اصطلاح “مونگولیسم” در گذشته به طور معمول برای سندرم داون مورد استفاده قرار می‌گرفت اما اکنون منسوخ شده است.

مانند بسیاری از بیماری‌های مرتبط با ناهنجاری‌های کروموزومی، تری‌زومی 21 به عنوان بخشی از سندرم بالینی منجر به عوارض متعدد سیستمیک می‌شود. این انحراف کروموزومی منجر به نقایص ساختاری و عملکردی در بیماران مبتلا به سندرم داون می‌شود. با این وجود، همه نقایص در هر بیمار بروز ‌نمی‌کند؛ در واقع طیف فنوتیپی وسیعی در این سندرم مشاهده می‌شود.

پاتوفیزیولوژی سندرم داون

کروموزوم 21 اضافی تقریبا بر سیستم هر عضو اثر گذاشته و طیف وسیعی از پیامدهای فنوتیپی را به دنبال دارد. این پیامد‌ها شامل عوارض تهدید کننده حیات، تغییرات بالینی قابل توجهی در دوره زندگی (به عنوان مثال، ناتوانی ذهنی) و ویژگی‌ بدشکلی فیزیکی می‌باشد. سندرم داون، احتمال زنده بودن قبل از زایمان را کاهش می‌دهد و باعث افزایش مرگ و میر قبل و پس از زایمان می‌شود. در کودکان مبتلا تاخیر در رشد فیزیکی، بلوغ، رشد استخوانی و ظهور دندان‌ها دیده ‌می‌شود.

برای توضیح مکانیسم عمل ژن در سندرم داون، دو فرضیه متفاوت پیشنهاد شده است: بی ثباتی رشد (یعنی از دست دادن تعادل کروموزومی) و اصطلاح اثر میزان ژن. با توجه به فرضیه اثر میزان ژن، ژن‌هایی که در کروموزوم 21 قرار دارند، در سلول‌ها و بافت‌های بیماران مبتلا به سندرم داون بیش از حد بیان شده‌ و این امر موجب ناهنجاری‌های فنوتیپی می‌شود.

به نظر می‌رسد کپی اضافی از قسمت پروگزیمال 21q22.3 منجر به فنوتیپ فیزیکی معمول این افراد می‌شود که شامل موارد زیر است:

• ناتوانی ذهنی- اکثر بیماران مبتلا به سندرم داون درجاتی از اختلالات شناختی را تجربه می‌کنند که شامل موارد ملایم (IQ 50-75) و اختلال شدید (IQ 20-35) می‌باشد؛ بیماران تاخیر در حرکات و مهارت‌های زبانی را در دوران کودکی نشان می‌دهند.
• ویژگی‌های مشخص ظاهری
• ناهنجاری‌های دست فرد
• نقایص قلبی مادرزادی- تقریبا نیمی از بیماران مبتلا از بیماری قلبی مادرزادی رنج می‌برند، از جمله نقص دیواره بین بطنی و اختلال کانال دهلیزی بطنی

تجزیه و تحلیل مولکولی حاکی از این است که منطقه‌ی 21q22.1-q22.3، که به عنوان مناطق بحرانی سندرم داون (DSCR) شناخته می‌شود، حاوی ژن و یا ژن‌های مسئول بیماری قلبی مادرزادی دیده شده در سندرم داون می‌باشد. بیان ژن جدید DSCR1 شناسایی شده در منطقه 21q22.1-q2.2، در مغز و قلب شدت یافته و به خصوص با توجه به اختلالات ذهنی و نقایص قلبی، علت درگیری‌‌ها در پاتوژنز سندرم داون است.

عملکرد فیزیولوژیک غیر طبیعی، متابولیسم تیروئید و جذب روده‌ای را تحت تاثیر قرار می‌دهد. خطر ابتلا به چاقی در بیماران مبتلا به تری‌زومی 21 بالا است. عفونت‌های مکرر به علت اختلال در واکنش‌های ایمنی بدن محتمل بوده، و شیوع خود ایمنی، از جمله کم کاری تیروئید و تیروئیدیت نادر هشیموتو (Hashimoto thyroiditis) افزایش می‌یابد.

در بیماران مبتلا به سندرم داون، معتدل سازی واکنش‌های فیزیولوژیکی کاهش پیدا کرده، که منجر به افزایش حساسیت به پیلوكارپین (pilocarpine) و پاسخ‌های غیر طبیعی به ردیابی‌های برانگیختگی حسی نوار مغزی (EEG) می‌شود. همچنین کودکان مبتلا به سندرم داون که لوسمی دارند پاسخ شدیدی به متوترکسات (methotrexate) می‌دهند.

کاهش حالت تعادلی فرآیندهای متابولیک منجر به ایجاد حساسیت به افزایش اوره خون و افزایش مقاومت به انسولین می‌شود. دیابت شیرین در بسیاری از بیماران مبتلا وجود دارد. پیری زودرس باعث آب مروارید و بیماری آلزایمر می‌شود. واکنش‌های لوسمیک نوزادی و افزایش خطر لوسمی حاد، نشان از اختلال عملکرد مغز استخوان است.

کودکان مبتلا به سندرم داون مستعد ابتلا به بیماری لوسمی به ویژه بیماری‌های گذرای بیش تکثیری مغز استخوان و لوسمی حاد مگاکاريوسیت هستند. تقریبا در تمام کودکان سندرم داون که به این نوع از لوسمی مبتلا هستند، جهش در ژن فاکتور رونویسی خون ساز، GATA1، وجود دارد. لوسمی در کودکان مبتلا به سندرم داون به همکاری حداقل 3 رویداد نیاز دارد: تری‌زومی 21، جهش GATA1 و تغییرات ژنتیکی نامشخص.

تظاهرات اسکلتی-عضلانی در بیماران مبتلا به سندرم داون عبارتند از: کاهش قد، افزایش حرکت در مفاصل atlanto-occipital و atlantoaxial، و ناهنجاری‌های مهره‌ای در ستون فقرات ناحیه گردن. این یافته‌ها احتمالا بی ثباتی مفصل atlanto-occipital و گردن را همانند ضعف و فلجی را توضیح دهد.

حدود 5٪ از بیماران مبتلا به سندرم داون دارای تظاهرات GI، از جمله آترزی دوازدهه، بیماری Hirschsprung و بیماری سلیاک هستند. بسیاری از بیماران مبتلا به تری‌زومی 21 مشکلات گوش حلق بینی، از جمله کاهش شنوایی و عفونت‌های مکرر گوش را تجربه می‌کنند. حدود 60٪ از بیماران نیز دارای عوارض چشمی هستند.

مطالعه انجام شده توسط Romano و همکارانش نشان داده است که در افراد مبتلا به سندرم داون ضخامت قشر مغزی با افزایش سن کاهش می‌یابد. این مطالعه 91 فرد مبتلا به سندرم داون بدون هیچ علامت حاکی از زوال عقلی را شامل می‌شد و ضخامت قشر مغز با استفاده از MRI اندازه گیری شد. اندازه گیری‌های انام شده از لوب‌های پیشانی، گیجگاهی، آهیانه و سینگولیت، کاهش ضخامت دو طرفه قشر که با افزایش سن مرتبط بود را نشان می‌داد و ظاهرا ضخامت قشر بین 20 تا 30 سالگی به طور قابل توجهی کاهش می‌یابد.

کالج آمریکایی مامایی و زنان-زایمان (ACOG) دستورالعمل‌های مربوط به غربالگری اختلالات کروموزوم جنین را منتشر کرده است.

اتیولوژی سندرم داون

سندرم داون با 3 تنوع سیتوژنتیکی زیر ایجاد می‌شود:

• وجود سه نسخه کامل از کروموزوم 21
• جابه‌جایی کروموزومی که در 3 نسخه از منطقه بحرانی سندرم داون رخ می‌دهد.
• موزائیسم

در 94٪ از بیماران مبتلا به سندرم داون، تری‌زومی کامل کروموزوم 21 اتفاق می‌افتد؛ موزائیسم 2.4٪ و جابه جایی 3.3٪ از موارد باقی مانده را تشکیل می‌دهند. تقریبا 75٪ از جابه جایی‌های نامتقارن جدید هستند، و تقریبا 25٪ موارد از انتقال فامیلی حاصل می‌شوند.

تری‌زومی 21 ناشی از عدم جدا شدن کروموزوم‌ها در طی میوز در یکی از والدین است. این اتفاق با افزایش سن مادر و پدر مرتبط است. حدودا در 95٪ موارد، خطا در عدم جداشدن کروموزوم‌های مادری است و خطا در میوز I سه برابر متداول‌تر از خطاهای میوز II است. 5% باقی مانده موارد ناشی از خطاهای عدم جدا شدن کروموزم‌های پدری بوده و در این مورد خطاهای میوز II شایع‌تر هستند.

افزایش سن مادر تنها عامل خطر شناخته شده برای عدم جدا شدن کروموزوم‌های مادری است. با این حال، درک مکانیسم اساسی اثر سن مادر شناخته نشده است.

جابه‌جایی زمانی اتفاق می‌افتد که ماده ژنتیکی از کروموزوم 21 به یک کروموزوم دیگر متصل شود و در نتیجه 46 کروموزوم، که به یکی از آن‌ها ماده ژنتیکی اضافی از کروموزوم 21 متصل شده، حاصل می‌شود. این فرآیند ممکن است  جدید و نو ظهور باشد یا توسط یکی از والدین منتقل شود. جابه‌جایی‌ها معمولا از نوع اتصال مرکزی هستند. این فرآیند اغلب کروموزوم 14 (14/21 translocation) ،کروموزوم 21 (21/21 translocation) و یا کروموزوم 22 (22/21 translocation) را درگیر می‌کند.

موزائیسم یک رویداد پس از تشکیل زیگوت در نظر گرفته می‌شود (یعنی فرآیندی که پس از بارور شدن رخ می‌دهد). اغلب موارد از یک زیگوت تری‌زومیک حاصل می‌شود که طی فرآیند میتوز یک کروموزوم را از دست داده است. در نتیجه، دو رده سلولی به وجود می‌آید: یک رده با تری‌زومی آزاد و رده دیگر با کاریوتایپ طبیعی. این یافته منجر به یک تنوع فنوتیپی بزرگ می‌شود، که فنوتیپ نزدیک به حالت طبیعی تا فنوتیپ تری‌زومی 21 کلاسیک را در بر می‌گیرد.

مطالعات سیتوژنتیک و مولکولی نشان می‌دهد که (dup21(22.1-22.2 برای ایجاد سندرم داون کافی است. DSCR حاوی ژن‌هایی است که آنزیم‌هایی مانند سوپراکسید دیسموتاز 1 (SOD1)، سيستاتيونين بتا سنتاز (CBS)، گليسيناميد ريونوکلئوتيد سنتاز-آمينو ایمیدازول ریبونوکلوتید سنتاز-گلیسینامید فورمیل ترنسفراز (GARS-AIRS-GART) کد گذاری می‌شود.

وراثت سندرم داون

اکثر موارد سندرم داون ارثی نمی‌باشد. هنگامی که این بیماری توسط تری‌زومی 21 ایجاد می‌شود، اختلال کروموزومی به صورت یک رویداد تصادفی در طول تشکیل سلول‌های تولید مثلی در یک والد اتفاق می‌افتد. ناهنجاری معمولا در سلول‌های تخمک و گاهی اوقات در سلول‌های اسپرم نیز رخ می‌دهد. یک خطا در تقسیم سلولی به نام عدم جداشدن کروموزوم‌ها منجر به ایجاد تعداد غیرعادی کروموزوم در سلول‌های تولید مثلی می‌شود. به عنوان مثال، یک تخمک یا سلول اسپرم ممکن است یک کپی اضافی از کروموزوم 21 به دست آورد. اگر یکی از این سلول‌های تولید مثل غیرعادی در آرایش ژنتیکی یک کودک نقش ایفا کند، در هر یک از سلول‌های بدن او یک کروموزوم 21 اضافی وجود خواهد داشت.

افراد مبتلا به سندرم داون از نوع جابه‌جایی می‌توانند این وضعیت را از یک پدر و مادری که مبتلا نشده‌اند به ارث ببرند. پدر و مادر حامل یک بازآرایی ماده ژنتیکی بین کروموزوم 21 و کروموزوم دیگر هستند. این بازآرایی جابه‌جایی متعادل نامیده می‌شود. هیچ ماده ژنتیکی درجابه‌جایی متعادل کسب نمی‌شود یا از دست نمی‌رود، بنابراین این تغییرات کروموزومی معمولا باعث بروز مشکلی در سلامتی فرد نمی‌شوند. با این حال، از آن جایی که این جابه‌جایی به نسل بعدی منتقل می‌شود، می‌تواند نامتعادل باشد. افرادی که جابه‌جایی نامتعادل شامل کروموزم 21 را به ارث می‌برند، ممکن است از ژن کروموزوم 21 که باعث ایجاد سندرم داون می‌شود، ماده ژنتیکی اضافی داشته باشند.

مانند تری‌زومی 21، سندرم داون از نوع موزائیک موروثی نیست. این پدیده به صورت تصادفی طی تقسیم سلولی در اوایل دوره تکامل جنینی روی می‌دهد. در نتیجه بعضی از سلول‌های بدن فرد دو نسخه معمول از کروموزوم 21 و سایر سلول‌ها سه نسخه از این کروموزوم دارند.

اپیدمیولوژی سندرم داون

سندرم داون شایع‌ترین اختلال اتوزومال است. احتمال بروز آن 1 در هر 800 تولد زنده است. هر سال حدود 6000 کودک مبتلا به سندرم داون متولد می‌شوند. سندرم داون حدود یک سوم از تمام معضلات متوسط و شدید ذهنی در کودکان در مدرسه را تشکیل می‌دهد. شیوع سندرم داون در سراسر جهان به دلیل افزایش طول عمر در چند دهه گذشته افزایش یافته است.

جمعیت شناسی مرتبط با سن

سندروم داون می‌تواند قبل از تولد با انجام آزمایش‌هایی از قبیل آمنیوسنتز، نمونه برداری از خون بند ناف از طریق پوست (PUBS)، نمونه برداری از پرز‌های جفتی (CVS) و استخراج سلول‌های جنینی از گردش خون مادر تشخیص داده شود. این سندرم اغلب کمی پس از تولد با شناسايي ويژگي‌هاي بد شکلی و فنوتيپ بارز تشخيص داده مي‌شود. ویژگی‌های مورفولوژیکی مشخص در کودکان بالای 1 سال واضح خواهد بود. برخی از ویژگی‌های پوستی با افزایش سن تشدید می‌یابد.

بروز این بیماری به شدت وابسته به سن مادر است. بروز این سندرم در سنین مختلف مادران به شرح زیر است:

• 15-29 سال- 1 مورد در هر 1500 تولد زنده
• 30-34 سال- 1 مورد در هر 800 تولد زنده
• 35-39 سال- 1 مورد در هر 270 تولد زنده
• 40-44 سال- 1 مورد در هر 100 تولد زنده
• بیش از 45 سال- 1 مورد در هر 50 تولد زنده

در موارد نادر، این بیماری می‌تواند در چند عضو خانواده مشاهده شود. خطر ابتلا به سندرم داون در خواهر و برادر بیمار نیز بستگی به سن مادر دارد.

جمعیت شناسی مرتبط با جنسیت

به طور کلی، دو جنس تقریبا به طور مساوی تحت تاثیر قرار می‌گیرند. نسبت مرد به زن در نوزادان تازه متولد شده مبتلا به سندرم داون کمی بالاتر است (تقریبا 1.15: 1)، اما این مورد فقط محدود به نوزادان با تری‌زومی 21 آزاد است.

احتمالا 50٪ از بیماران زن مبتلا به تری‌زومی 21 بارور باشند، و احتمال تولد نوزادی زنده مبتلا به تری‌زومی 21 در این زنان بیش از 50% است. (با این حال، بسیاری از جنین‌های مبتلا خودبه‌خود سقط می‌شوند). از سوی دیگر مردان مبتلا به سندرم داون، به جز افرادی که حالت موزائیسم دارند، معمولا نابارور است.

جمعیت شناسی مرتبط با نژاد

بروز سندرم داون در همه نژادها گزارش شده است؛ هیچ برتری نژادی شناخته نشده است. بیماران آمریکایی آفریقایی تبار مبتلا به سندرم داون در مقایسه با بیماران سفید پوست با تری‌زومی 21 ، به طورذاتی عمر کوتاهتری دارند.

پیش‌ آگهی سندرم داون

چشم انداز کلی افراد مبتلا به سندرم داون به طور چشمگیری بهبود یافته است. بسیاری از بیماران بالغ سالم‌تر بوده و بهتر در تعامل با جامعه هستند و امید به زندگی از 25 سال در سال 1983 به 60 سال یا بالاتر افزایش یافته است.

تقریبا 75٪ از موارد تری‌زومی 21 در طول دوران رویانی یا جنینی می‌میرند. تقریبا 25-30٪ از بیماران مبتلا به سندرم داون در طی سال اول زندگی فوت می‌کنند. شایع‌ترین علت مرگ و میر، ناشی از عفونت‌های تنفسی (برونکوپنیومونی) و بیماری‌های قلبی مادرزادی است. متوسط سن مرگ و میر در اواسط دهه پنجم زندگی فرد است.

بیماری قلبی مادرزادی علت عمده بیماری و مرگ زودرس در بیماران مبتلا به سندرم داون است. علاوه بر این، آترزی مری با یا بدون فیستول مری (TE)، بیماری هیرشپرونگ (Hirschsprung)، آترزی دوازدهه و لوسمی نیز جزو علل مرگ این افراد می‌باشد. مرگ و میر بالا در سال‌های بعدی زندگی ممکن است در نتیجه پیری زودرس باشد.

در افراد مسن با سندرم داون، حفظ نسبی توانایی شناختی و عملکردی با بقای بهتر همراه است. از نظر بالینی، مهمترین اختلالات مربوط به مرگ و میر در این جمعیت زوال عقل، محدودیت‌های حرکتی، اختلال بینایی و صرع (اما نه بیماری قلبی عروقی) می‌باشد. علاوه بر این، سطح ناتوانی ذهنی و بستری در بیمارستان نیز با مرگ و میر مرتبط است.

افراد مبتلا به سندرم داون عمدتا به علت عفونت‌هایی ناشی از اختلال در پاسخ ایمنی، بیشتر در معرض بیماری هستند. لوزه‌ها و آدنوئید‌های بزرگ، لوزه‌های زبانی، تنگی کوآنال یا گلسوپتوز یا افتادن زبان به عقب می‌توانند موجب بسته شدن راه هوایی فوقانی شوند. انسداد مجاری هوایی می‌تواند باعث بروز اوتیت مدیا یا عفونت گوش میانی، تهویه کم آلوئولار، هیپوکسمی یا کاهش اکسیژن خون شریانی، هیپوکسی یا کاهش اکسیژن مغزی و پرفشاری خون شریان ریوی، که کورپولمونال (بیماری قلبی-ریوی) و نارسایی قلب را در پی دارد، شود.

لوسمی، بیماری‌های تیروئیدی، اختلالات خودایمنی، صرع، انسداد روده و افزایش حساسیت به عفونت‌ها (از جمله عفونت‌های راجعه تنفسی) معمولا با سندرم داون مرتبط هستند.

به نظر می‌رسد روند پیری در بیماران مبتلا به سندرم داون تسریع می‌یابد. بسیاری از بیماران زوال عقلی پیش رونده مانند آلزایمر را در سن 40 سالگی تجربه می‌کنند، و 75٪ از بیماران علائم و نشانه‌های بیماری آلزایمر را دارند.

تاخیر در شناسایی عدم ثبات مفاصل atlantoaxial و atlanto-occipital ، ممکن است موجب آسیب برگشت ناپذیر نخاعی شود. اختلالات بصری و شنوایی علاوه بر معلولیت ذهنی می‌تواند عملکرد کلی کودک را محدود کرده و ممکن است مانع از شرکت وی در فرآیندهای مهم یادگیری و پرورش مهارت‌های زبانی مناسب و بین فردی شود. این امکان وجود دارد که عدم تشخیص اختلال عملکردی تیروئید، در ادامه عملکرد سیستم عصبی مرکزی (CNS) را به خطر بیندازد.

یک مطالعه‌ی پرسشنامه‌ای که توسط Matthews و همکاران که از مراقبین افراد مبتلا به سندرم داون با سن 20 و بالاتر انجام گرفت، گزارش می‌کند که بزرگسالان مبتلا به سندرم داون که با مشکلات بهداشتی بیشتری مواجه بودند، همچنان تمایلی به استقلال و اجتماعی بودن نشان نمی‌دادند، اگرچه مشکلات بهداشتی فعلی مهارت‌های ارتباطی را تحت تاثیر قرار می‌دهد، اما در این افراد تعداد اختلالات مادرزادی در بزرگسالان مبتلا به سندرم داون به طور معناداری با نمرات مهارت‌های استقلال / زندگی ارتباط ندارد.

مشاوره ژنتیکی

تری‌زومی 21

سابقه قبلی تولد کودک مبتلا به تری‌زومی ممکن است این خطر را برای زن در پی داشته باشد که این اتفاق مجددا رخ دهد. اگر زوج یک کودک مبتلا به تری‌زومی 21 داشته باشند، خطر تولد فرزند دیگری با این اختلال حدود 1٪ است. ظاهرا این خطر، در صورتی که تأیید شود که سندرم از نوع جابه‌جایی نمی‌باشد بلکه تری‌زومی کامل 21 است، در خواهر و برادر افراد آسیب دیده افزایش نمی‌یابد.

جابه‌جایی

خطر دوباره تولد کودک مبتلا به سندرم داون بستگی به نوع جابه‌جایی دارد. در اکثر موارد، این خطر برای جابه‌جایی‌هایجدید و نوظهور شبیه به جمعیت عمومی است، اما در برخی موارد ممکن است طبق تخمین‌ها 2-3٪ بالاتر باشد.

در هر بیمار تری‌زومی 21 از نوع جابه‌جایی، برای جست‌وجوی جابه‌جایی باید تست کاریوتایپ برای هر دو والدین توصیه شود. اگر یک جابه‌جایی در یکی از والدین کشف شود، خطر بروز دوباره این سندرم به طور قابل توجهی افزایش یافته و مشاوره ژنتیکی بیشتر ضرورت می‌یابد.

از جنبه تئوری خطر تکرار دوباره بیماری در حاملگی بعدی، برای پدر و مادر حامل جابه‌جایی از نوع  Robertsonian در مورد داشتن فرزند زنده مبتلا به سندرم داون 1 به 3 است. با این حال، تنها 10-15٪ از نسل حامل مادری و تنها 2-3٪ از نسل حامل پدران سندرم داون خواهند داشت. دلیل این تفاوت مشخص نیست. در والدین حامل با جابه‌جایی از نوع 21q21q یا ایزوكروموزوم، خطر بروز بیماری در فرزند بعدی 100٪ است.

موزائیسم

اکثر مبتلایان به سندرم داون از نوع موزاییک در ابتدا یک زیگوت تری‌زومی 21 بودند. فنوتیپ متفاوت بوده و احتمالا نشان دهنده نسبت متغیری از سلول‌های تری‌زومی 21 در جنین در طول تکامل اولیه است. در موارد نادر، موزاییسم سطح پایین در بافت زایای یک والد به عنوان عاملی در نظر گرفته می‌شود که موجب تولد بیش از یک کودک تری‌زومی در یک خانواده می‌شود. بسیاری از محققان ژنتیک معتقدند که تمام بیماران تری‌زومی کامل 21 به درجاتی حالت موزائیک هستند.

تولید مثل

افراد آسیب دیده به ندرت تولید مثل می‌کنند. حدود 15 تا 30 درصد از زنان با تری‌زومی 21 بارور هستند و بیش از 50 درصد خطر ابتلا کودکان این افراد به این بیماری نیز وجود دارد. ناباروری در مردان به اسپرماتوژنز معیوب مربوط می‌شود، اما نادیده گرفتن عمل جنسی ممکن است یکی از عوامل دخیل باشد.